核苷停药时HBsAg水平较高的慢乙肝患者复发风险较高

编者按：第72届美国肝病研究学会年会 (AASLD 2021) 于当地时间2021年11月12日-15日在美国召开。

接受核苷类药物 (NA) 治疗的慢乙肝患者众多，经过NA治疗达到HBV DNA检测不到的慢乙肝患者安全停药的需求强烈。然而，目前临床上对于慢乙肝患者能否停用NA尚无共识。慢乙肝患者停用NA后的复发率很高，因此，确定与安全停用NA相关的因素对于慢乙肝患者来说十分有意义。结束治疗时的HBsAg水平是慢乙肝患者NA停药后临床复发 (CR) 和肝炎发作的重要预测因子。

最近，在AASLD2021摘要中发表的三项研究结果均表明：NA停药时HBsAg水平较高的慢乙肝患者复发的风险较高。

·【研究一】NA停药时HBsAg水平较高的HBeAg阴性患者在停药后频繁出现临床复发

研究方法

纳入HBeAg阴性的慢乙肝患者，这些患者根据APASL停药规则在连续检测不到HBV DNA ≥ 1年后停用恩替卡韦或替诺福韦酯。

临床复发 (CR) 定义为ALT水平 ≥ 2 x ULN且HBV DNA ≥ 2000 IU/mL。肝炎发作定义为ALT水平 ≥ 5 x ULN且HBV DNA ≥ 2000 IU/mL。肝脏失代偿 (HD) 定义为总胆红素 > 2 mg/dL，INR ≥ 1.5。重型肝炎定义为ALT水平 ≥ 1000 U/L或ALT急性升高伴有肝脏失代偿。

使用Pearson相关分析来分析停药时HBsAg定量水平和CR的严重程度的相关性。停药时的HBsAg水平被分为三组：< 100, 100-999, ≥ 1000 IU/mL，分析并比较这三组患者的复发严重程度、复发时间和肝脏失代偿情况。采用多因素cox回归分析预测肝脏失代偿和重型肝炎。

研究结果

在这1238例患者中，60% (746例) 患者在NA停药后两年内发生CR，7% (86例) 患者发展为重型肝炎，其中11例出现肝脏失代偿。

在停药时，HBsAg水平较高的患者CR率较高 (≥ 1000, 100-999, < 100 IU/mL组分别为: 70% vs. 63% vs. 38%, P < 0.01)，但是发生CR的时间较晚 (≥ 1000，100-999，< 100 IU/mL组的中位CR时间分别为: 35周 vs. 33周 vs. 27周，P < 0.01)。

这三组之间发生CR时的ALT峰值水平相当 (≥ 1000，100-999，< 100 IU/mL组分别为: 232 vs. 254 vs. 259 U/L，P = 0.824)。停药时的HBsAg水平与ALT水平变化之间没有相关性 (Pearson: r = -0.03，P = 0.35)。在多因素cox回归分析中，停药时的HBsAg水平既不是临床复发者中发生重型肝炎的预测因子 (aHR = 0.796，P = 0.143)，也不是发生肝脏失代偿的预测因子 (aHR = 0.749，P = 0.495)。

研究结论

停药时HBsAg水平较高的患者CR率较高，但复发事件发生较晚。在这项大型队列研究中，未观察到停药时的HBsAg水平与复发严重程度之间的相关性。

·【研究二】 HBsAg < 100 IU/mL且HBV RNA阴性的HBeAg阳性慢乙肝患者NA停药后病毒学复发风险相对较低

研究方法

从中国12家医院纳入符合停药标准的无肝硬化的初始HBeAg阳性慢乙肝患者。纳入的患者停用NA，并在NA停药后24个月内，每3个月随访一次进行临床和实验室评估，直至临床复发。

研究结果

这项多中心前瞻性队列研究共纳入139例患者。

病毒学复发 (VR)、CR、HBeAg血清学转换和HBsAg清除12个月累积发生率分别是38.8%、15.1%、8.6%和4.3%，相应的24个月累积发生率分别是50.4%、24.5%、11.5%、9.4%。

对累积VR率按照停药时HBsAg、HBV RNA或HBcrAg水平进行分层，结果显示停药时HBsAg < 100 IU/mL的HBV RNA阴性患者24个月累积VR率最低 (5% vs. 58%, P < 0.001)。

停药时HBsAg < 2 log10 IU/mL (OR, 6.686; 95% CI, 1.703-26.255; P = 0.006)、停药时HBV RNA阴性 (OR, 3.453; 95% CI, 1.387-8.597; P = 0.008) 和停药时HBcrAg < 4 log U/mL (OR, 3.702; 95% CI, 1.614-8.488; P = 0.002) 是预测VR发生风险的独立因子。

停药时HBV RNA阴性与较低的CR风险相关。年龄 < 40岁和停药时HBsAg < 2 log10 IU/mL是HBsAg清除的独立预测因子。

研究结论

NA停药仅适用于一小部分特定的患者，停药时HBsAg < 100 IU/mL且HBV RNA阴性的患者停药后复发的风险相对较低，有助于停药后复发的风险分层。

·【研究三】系统文献综述：慢乙肝患者NA停药后的HBsAg水平较高与随后的病毒学复发、临床复发相关

研究方法

对Embase、MEDLINE和Cochrane图书馆进行了搜索，对语言、出版时间和研究设计没有限制。

研究结果

在获得的766项研究中，128项符合纳入标准。根据指南 (APASL、EASL、AASLD) 建议指导HBV DNA检测不到和HBeAg血清学转换后的NA停药。正常ALT水平、经济原因和巩固治疗时间也被纳入分析。

VR (HBV DNA > 2000 IU/mL) 和CR (VR且ALT > 2 ULN) 通常被认为是NA停药后的疗效指标。各项研究的VR率从5.6% (停药后3个月) 到90% (中位随访27个月) 不等。无论HBeAg状态如何，较高水平的HBsAg和HBV DNA、较短的巩固治疗时间、年龄较大和替诺福韦酯治疗 (vs. 恩替卡韦) 是VR的预测因子。另外，在HBeAg阴性的患者中，HBV B基因型 (vs. C基因型) 是VR的预测因子，但在HBeAg阳性的患者中，男性、ALT水平较高和 HBV RNA阳性是VR的预测因子。

CR 率从1.3% (停药后3个月) 到88.5% (停药后6个月以上) 不等，再治疗率在8% (停药后3个月) 到75% (停药后1-2个月)。CR和再治疗的预测因子和VR的预测因子相似。

各项研究中患者的HBsAg清除率从1.2% (中位随访84个月) 到54.5%不等 (停药后60个月)，持续临床应答 (SCR：停药后12个月HBV DNA < 2000 IU/mL, ALT正常) 率从16.8% (22个月) 到90.7% (34.5个月)。HBsAg清除和持续临床应答 (SCR) 的预测因子大多与CR和VR的预测因子是相反的。无论HBeAg的状态如何，较长的巩固治疗时间和较低的HBV DNA水平是HBsAg清除的预测因子。对于HBeAg阴性的患者，HBsAg水平较低、HBV C基因型 (vs. B基因型)、停药后1个月的ALT和IP10水平较高是HBsAg清除的预测因子。

研究结论

NA停药为一些特定患者提供了获得HBsAg清除的机会，但在总体人群中，它会导致较高的复发率和再治疗率。

这很大程度上受年龄、性别、HBsAg、HBV DNA、疗程和治疗选择的影响。因此，应考虑这些因素以确定适合NA停药的患者。

肝霖君有话说

HBsAg清除是慢乙肝患者最为理想的治疗目标，因为其意味着持续病毒学应答下获得持久的免疫控制。这三项研究的结果都表明停用NA时HBsAg水平较高的慢乙肝患者复发的风险较高，第二项研究结果提示停药时HBsAg水平较低和HBV RNA阴性的患者停药后复发的风险较低，这与发表在2020年AASLD摘要上的一项研究结果相符 (相关链接) 。然而临床上NA经治患者获得HBsAg < 100 IU/mL的人群极少，但未获得HBsAg清除就停药的患者复发率非常高，且亚洲人NA停药后的HBsAg清除率极低，因此采用NA停药来追求HBsAg清除的方式不可取。

我国NA经治患者群体较大，患者安全停药的意愿强烈，中国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》指出对于HBeAg阳性慢乙肝患者NA治疗后，获得HBeAg血清学转换后再巩固治疗至少3年仍保持不变可考虑停药，延长疗程可减少复发；而对于HBeAg阴性慢乙肝患者NA治疗后建议HBsAg消失且HBV DNA检测不到后停药随访。然而NA治疗的慢乙肝患者HBsAg清除率极低且复发风险极高，因此很多专家并不建议NA治疗后停药，认为应该长期服用。

因此应该采取合理的抗病毒治疗方案追求HBsAg清除，减少复发率，实现安全停药，降低患者的远期不良结局的发生率。

参考文献：

[1] Liu YC, Jeng WJ, Chien RN, et al. Frequent and later off-therapy clinical relapse in hepatitis B e antigen-negative patients with higher HBV surface antigen at end-of-treatment. AASLD2021, Abstracts (Oral 20).

[2] Xie YX, Ou XJ, Zheng SJ, et al. HBeAg-positive patients with HBsAg<100 IU/mL and negative HBV RNA have lower risk of virological relapse after nucleos(t)ide analogues cessation. AASLD2021, Abstracts (Poster 789).

[3] Gielen V, Kendrick S, Pandey P, et al. Outcomes after nucleos(t)ide analogues(NA) treatment discontinuation: a systematic literature review(SLR). AASLD2021, Abstracts (Poster 796).

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