梅奥Shaji Kumar：冒烟型骨髓瘤随访期仍需评估风险分层，高危患者早期干预可获益

风险分层   冒烟型骨髓瘤  

对于冒烟型骨髓瘤（SMM）患者，当前的标准治疗是积极监测需要治疗的骨髓瘤事件，但QUIREDEX和ECOG E3A06 3期临床试验证明，高危SMM患者如果给予早期治疗干预，则进展为MM的时间更长，且来那度胺早期干预的毒性有限。鉴于此，有许多正在进行的试验在探索两种早期干预策略：较低强度治疗以延缓进展为活跃性MM；积极治疗以根除浆细胞克隆并预防进展。

虽然与常规化疗相比，新型治疗方案的毒性更低，但在该无症状患者人群中，仍需要谨慎权衡早期干预的经济性、治疗相关毒性和生活质量影响与获益。因此带来一个新的课题，那就是需要优化使用SMM风险分层模型，以准确识别可能从治疗中获益的高危SMM患者。

Mayo 2018冒烟型骨髓瘤风险评分和IMWG-2020是当前临床中较常用的冒烟型骨髓瘤风险分层模型，但两种模型都是基于诊断时的风险分层，它们假定了SMM的进展风险随时间保持不变。但近期的回顾性研究证实，SMM的进展风险在诊断后5年内最高，随后稳定在每年3-5%。可以理解为，如果SMM进展到MM的风险随着时间降低，那么诊断后再使用上述风险分层模型也许就无法准确评估出高危患者。

为了探索两个风险模型在SMM诊断后的预测价值，来自梅奥诊所的Shaji Kumar教授牵头了一项大型回顾性研究，对于他们中心数据库的704例冒烟型骨髓瘤患者，在诊断后使用Mayo 2018和IMWG-2020模型评估患者进展风险，随访最长时间为5年。发现两个评估模型均可在诊断后5年内用于评估SMM进展风险，尤其是前者；如果患者随访期间评估为高危，则应考虑早期干预。

  患者

作者回顾性分析了梅奥诊所存在sFLC、MCP和骨髓活检结果的704例SMM患者，患者基线期特征如下

患者中位TTP为6.4年，随访结束时有316例患者因为进展启动治疗，其中19例为系统性轻链淀粉样变性，192例为有症状MM，105例为符合SLiM标准或单克隆蛋白快速进展。

  梅奥2018风险分层

704例SMM患者进展前的中位随访时间为5.7年。诊断时根据梅奥2018评估，271 例(38%)为低危、228 例(32%)中危、205例 (29%)高危；诊断后对未进展患者继续进行评估，诊断后1年有430例、2年326例、3年260例、4年203例、5年147例。

作者评估了诊断时和诊断后不同里程碑时间点的TTP，见下图

上图表明，如果仅使用诊断时的风险分层，则不同风险分层之间的TTP会随时间变得不清晰；但如果在随访期间重新风险评估， 则不同风险分层之间的TTP随时间的变化会较清晰。

如果随访期间重新评估SMM评分，高危SMM患者的进展风险约为低危患者的5倍，且该风险随时间推移保持相对稳定。此外，Mayo 2018模型能够始终对患者进行风险分层，即使是进展前无溶骨性病变的患者亚组。

为评估风险分类在患者中是否随时间保持稳定，作者创建了一个平行图（图2），以直观总结在随访期间每年重新评价时患者的SMM风险评分。

该图表明，在部分患者中SMM风险分层可能随时间推移发生变化，且重要的是，高危患者在随访期间很少变为低危。

为评估SMM风险分层增加的预后意义，作者根据随访期SMM风险分层与基线SMM风险分层相比，增加、稳定或减少对患者进行分层，如图3所示。

如上图所示，随访期间SMM风险评分较高的患者进展为MM或淀粉样变性的风险也较高。在每个随访时间点约有20-30%的SMM患者为高危。如果诊断时为中低危的SMM患者在随访期间进展至高危，那么其疾病进展风险约为保持中低危患者的3倍（HR=3.34，95%CI 2.04-5.48，里程碑2年时p < 0.001；里程碑3年HR=3.41，95%CI 2.05–5.68，p < 0.001；里程碑4年HR=2.69，95%CI 1.34–5.38，p = 0.005；里程碑5年HR=4.73，95%CI 2.26–9.88，p < 0.001）。

与之相反，随访期间归为高危的SMM患者具有相似的进展风险，无论其基线期风险分层如何（里程碑2年时HR=0.87，95%CI 0.51-1.48，p = 0.606；里程碑3年时HR=1.01，95%CI 0.59-1.73，p= 0.972；里程碑4年时HR=0.75，95%CI 0.34-1.65，p = 0.467；里程碑5年时HR=1.04，95% CI 0.46–2.36, p = 0.931）。

  IMWG 2020风险分层

基线期有189例患者的完整数据可用于评估IMWG 2020风险分层中包含的所有细胞遗传学标志物[del[13q]/单体型13、t(4;14)、t(14;16)和gain1q]，此外87例(46%)至少有1个高危异常，但在纳入基线期FISH异常高危患者（即使未评估所有细胞遗传学异常）后，共有264例患者可用于基线时IMWG 2020风险分层评估。

诊断时有90例(34%)患者为低危，111例(42%)为中低危，54例(21%)为中危，9例(3%)为高危；此外使用Mayo 2018评分，IMWG 2020评分归类为高危的所有9例患者也均为高危。在IMWG 2020的初始版本，IMWG 2020≥中危的SMM患者的2年进展风险约为45%，大致相当于Mayo 2018患者的2年进展风险。因此，作者又对两个风险模型进行了二分法分析（IMWG 2020评分 < 9 vs≥9，Mayo 2018评分 < 2 vs≥2），发现2个分期系统中度一致（kappa系数0.61，95%CI 0.51-0.72，p < 0.001）。

中位随访时间为4.1年，因样本量和随访问题IMWG 2020风险分层诊断后仅随访了4年。

如上图所示，如果在诊断后使用IMWG 2020风险模型重新分层，便能够将中危和高危患者（2年TTP≥50%）与低/中低危患者（2年TTP < 50%的患者）持续分层。

如表2所示，不同风险分层中随着时间的推移，2年和5年的TTP保持相对一致。

将IMWG2020评分应用至SMM诊断后3年后发现，与低危患者相比，中高危患者的进展风险增加了4-5倍。为了评估风险分类的变化是否对预后有影响，作者将患者分为2组：与基线相比，随访期变化到高危的患者，以及风险分层稳定或低于基线的患者，结果与梅奥2018评分一致：风险分层与基线相比稳定或降低的患者相比，在随访评估时演变为高危患者往往进展风险增加。

  讨论

本研究是评价诊断后SMM风险分层的最大规模研究，发现Mayo 2018和IMWG 2020风险评分模型均可根据进展风险对患者进行可重复性分层，即使是在诊断后长达5年。从而可以证明，在部分SMM患者中风险分层随时间是动态变化的，而临床表现“演变”的患者（风险分类随时间增加）进展风险更高。

专家共识认为，2年进展风险> 50%的SMM患者可能从早期干预策略中获益。更重要的是作者发现，当在随访期间重新评价时，两种风险评分均能够可靠地识别2年进展风险约为50%的风险组。此外作者还发现，在进展至Mayo 2018高危分层的患者中，无论基线风险评估如何，其进展风险均相似，这表明，演变为高危的患者也可能从早期干预治疗策略中获益。因此，作者建议对于SMM患者，随访期间应重新应用风险分层模型评估，并据此做出治疗决策。