从灭鼠药到救命药，如何用好这把抗凝“双刃剑”

20世纪20年代，北美洲大草原的牧民发现了一种奇特现象：牲畜进食发霉的甜苜蓿干草后会有出血表现（轻微外伤后出血不止，甚至会发生自发性出血，血液难以凝固），并在30～50 天内死亡。1924年，加拿大兽医 Frank W.Schofield在《美国兽医学学报》详细描述了这种疾病，并认为该病可能与发霉干草中的黑青霉等有关。由于与甜苜蓿干草有关，该病也被称为“甜苜蓿病”。

直到1941年，Karl Link教授终于发现了“甜苜蓿病”的元凶，原来甜苜蓿中含有的天然香豆素，会在真菌（发霉）的作用下被氧化为双香豆素，干扰维生素K依赖性凝血因子的功能，引起出血。至此，困扰北美牧区近20年的怪病之谜得以完美解答。

第二次世界大战期间，美国鼠患严重，亟需有效的灭鼠手段。1945年，因“胸膜炎”住院休养的Karl Link教授想到了采用双香豆素的衍生物作为灭鼠药的主意。但因双香豆素起效慢（患“甜苜蓿病”的牲畜30～50 天后才死亡），所以Karl Link与其合作者在筛选了上百种双香豆素衍生物后，最终在1948年发现了苄丙酮香豆素并将其作为理想的灭鼠药。由于这项艰苦的研究工作是在威斯康辛大学校友基金会（WARF）的资助下完成的，所以将这种香豆素衍生物命名为Warfarin（WARF：基金会；-arin：香豆素词尾），中文译为华法林。

作为灭鼠药，华法林取得了巨大成功，也是后续效果更强的灭鼠药溴敌隆（又称“超级华法林”）的原型药物。

随着华法林在灭鼠事业上的巨大成功，逐渐有医师开始尝试在临床中使用该药用于抗凝。因曾用作“灭鼠药”，患者在接受该药上存在一定困难。转机出现在1955年，时任美国总统的艾森豪威尔在打高尔夫球后出现心肌梗死，随后接受了华法林治疗。这一事件增加了民众对华法林的接受程度，尤其是在20世纪80年代，世界卫生组织推荐采用国际标准化比值监测华法林疗效后，克服了制约华法林广泛应用的剂量控制问题。自此，在全世界范围内，华法林正式成为使用最广泛的口服抗凝药物。

从灭鼠药到救命药，半个多世纪以来，华法林一直是口服抗凝药物的代表和支柱，用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，如治疗血栓栓塞性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，降低风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发生率。华法林虽然能避免血栓形成，降低栓塞事件的发生，但如果服用不当，也存在出血的风险，无疑是一把“双刃剑”。怎样用好这把抗凝宝剑就需要点学问了，下面就由药师和检验师共同为您解答关于华法林的一些问题。

一、华法林怎么吃才安全？

第一，按医嘱服用。医生会根据患者的病情及个体特征，规定华法林起始用量及维持用量，切忌不能随意自行调整药物，增减药物均需要医生的评估。

第二，按时服用。服用华法林需固定时间，以保持药物稳定的血药浓度，从而发挥持久的药效。一般建议下午或晚上服用，因为白天就医后如需调整剂量，就可以从当天下午或是晚上进行调整，无需再等到第二天。

第三，漏服药了怎么补救？在实际生活中，老年人记忆力减退容易忘记服用，中年人忙于工作，漏服药物也很常见。此时往往有患者在想起来后马上服药或者在下一次服药的时候增加剂量，这些都是不正确的补救方法，也存在安全风险。正确的做法是，当确定自己漏服仅仅只有一次时，且不超过正常服药时间4小时，可以立即补上，如果超过4小时就不要补服了，按之前服药计划等待下一次服药即可。如果连续多次漏服药物，那就需要咨询医生该如何恢复用药，切不可自行增加剂量。建议设个闹钟提醒或者把药物放在餐桌上等常见的位置来尽量避免漏服。

第四，定期监测凝血功能。影响华法林药效的因素很多，可以通过抽血监测凝血功能（国际标准化比值INR）来提示是否存在华法林用量不足或过量的情况，既能指导抗凝用量，又能有效避免出血发生。

二、服用华法林多久抽一次血？

一旦吃上华法林，医生就会反复叮嘱一定要定期抽血监测凝血功能，但抽血化验的时间并不是一成不变的。对于刚开始服用华法林的患者来说，服用3天后每日或者隔日监测凝血功能，直到INR维持在2-3之间。INR平稳后可改为每周抽血，对于长期服用且INR稳定的患者，可逐渐加长间隔时间，1-3月复查一次。但是对于高龄、肝肾功能不全、出血高危人群则仍需加强监测凝血功能。凝血功能在非紧急情况下，建议空腹6小时以上检测最为准确，一般情况下4-6小时出结果。

三、凝血功能的化验单我们能看懂吗？

凝血功能监测是广义的出血和凝血指标的统称，包括凝血酶原时间（PT），国际标准化比值（INR），活化部分凝血活酶时间（APTT），纤维蛋白原（FIB）等，华法林的检测主要用到的是INR，INR是PT的换算值，所以医生开具化验单检测的是PT，而报告单中就会显示INR的数值了。INR是临床医生调整华法林剂量的重要依据。在服用华法林期间，正常的INR应该维持在2-3之间，若INR＜2时，则没有起到预防血栓形成的作用，此时需要增加剂量；相反，若INR＞3时，出现出血的风险就升高了，就要适当减少用量或者停药，根据医生的医嘱再重新开始服用。因此看懂INR并不难，有的患者久病成医，常拿着报告单跟医生说“医生，我这次INR超标了，看来华法林要减量了！”。值得注意的是，不同疾患、不同时期的INR范围也会不同，如为了降低颅内术后稳定期患者的出血风险，要求INR<1.8甚至更低。所以医生会根据具体情况，个体化调整华法林的剂量。

四、华法林过量会怎样呢？

出血是华法林常见的副作用，也提示着我们华法林用过量了。

常见的轻微出血包括小的皮肤瘀斑、口腔牙龈小出血、小的外伤止血时间相对延长。严重的出血包括胃肠道出血（黑便、血便）、泌尿系出血（血尿）、颅内出血（严重头痛、颈部僵硬、言语含糊、四肢无力等）、牙龈大出血、皮肤大面积瘀斑并持续扩散、伤口出血15-30分钟按压出血不止等情况。一旦有出血情况出现，均应立即停药，即刻到医院就诊。

五、哪些因素会影响华法林的药效呢？

影响华法林药效的因素很多，主要包括药物和食物的影响。

(一）药物的影响

华法林与其他药物间存在一定的相互作用，会使华法林的药效增强或降低。

第一，能增强华法林抗凝作用的药物有：①与血浆蛋白的亲和力比华法林强的药物，如阿司匹林、保泰松、羟基保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯（安妥明）、磺胺类药、丙磺舒等；②抑制肝微粒体酶，使本品代谢降低而增效，如氯霉素、别嘌醇、单胺氧化酶抑制药、甲硝唑（灭滴灵）、西咪替丁等；③ 减少维生素K的吸收和影响凝血酶原合成的药物，如各种广谱抗生素、长期服用液状石蜡或考来烯胺（消胆胺）等；④能促使华法林与受体结合的药物，如奎尼丁、甲状腺素、同化激素、苯乙双胍；⑤干扰血小板功能，促使抗凝作用更明显的药物，如大剂量阿司匹林、水杨酸类、前列腺素合成酶抑制药、氯丙嗪、苯海拉明等；⑥此外能增强抗凝作用的药物还有丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、口服降糖药、磺吡酮（抗痛风药）等，机制尚不明确；⑦肾上腺皮质激素和苯妥英钠既可增加，也可减弱抗凝的作用，有导致胃肠道出血的危险，一般不合用；⑧也不能与链激酶、尿激酶合用，否则易导致严重出血。

第二，能减弱华法林抗凝作用的药物有：①抑制口服吸收，包括制酸药、轻泻药、灰黄霉素、利福平、格鲁米特（导眠能）、甲丙氨酯（安宁）等；②竞争有关酶蛋白，促进因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，如维生素K、口服避孕药和雌激素等。

(二）食物的影响

华法林是一种维生素K拮抗剂，因此富含维生素K的食物（多数来源于绿色蔬菜和叶子）会降低华法林药效。例如：包心菜、菠菜叶、韭菜、黄瓜皮、芽菜、椰菜、芥兰叶、莴苣叶、荷兰芹、豆、开心果、薄荷叶、奇异果、黄豆油，茶叶、水芹、发条洋葱等。并不是服用华法林的患者就不能食用上述的食物，适量、少量进食的情况下是完全允许的。但对于长期大量食用的患者来说，就需要增加凝血功能监测的次数，根据INR调整华法林剂量。

另外，对房颤患者来说，吸烟和饮酒都对疾病有影响，特别是酒精，在服用华法林期间，会对抗凝产生影响，因此尽量戒烟避酒，减少其对华法林抗凝作用的影响，也减少对健康的危害。

六、哪些人不能服用华法林？

华法林易通过胎盘导致畸胎及中枢神经系统异常，因此妊娠期禁用本品。有出血倾向、血友病、血小板减少性紫癜、严重肝肾疾患、活动性消化性溃疡、脑、脊髓及眼科手术患者禁用。恶病质、衰弱、发热、慢性酒精中毒、活动性肺结核、充血性心力衰竭、重度高血压、亚急性细菌性心内膜炎、月经过多、先兆流产等慎用。

小小药片，大有学问，好药还需规范用。检验师来监测、医师来判断、药师来把关，携手为患者开辟获益最大、风险最小的抗凝健康之路。

供稿丨张 敏 侯 佳