细胞治疗时代已然到来，近5年融资127起、金额超45亿美元

来源 | 生辉 

       如今，随着创新性生物治疗技术的快速发展，包括细胞疗法在内的一些新技术、新应用、新成果不断涌现，在治疗恶性肿瘤、炎症、自身免疫性疾病、代谢性疾病等众多领域展现出了较大的应用潜力。 技术研发：多个研发管线并行，行业技术日显成熟 细胞疗法，是利用患者自体或异体的成体细胞或干细胞，通过获取、分离、培养扩增、筛选等一系列生物工程技术手段处理之后，然后将其回输到患者体内进而对组织、器官进行修复的治疗方法。 细胞疗法大体可分为 干细胞疗法 和 免疫细胞疗法 。 1.1 干细胞疗法：临床数据较丰富 近几年，全球每年新增的干细胞临床研究数量稳定在 400 项左右，其中我国每年临床研究数量稳步增加，占全球干细胞临床研究的比例不断提高。其中近 7 成临床研究中所使用的干细胞来源于骨髓、外周血和脐带的造血干细胞及间充质干细胞。 从临床数据看，美国远远领先于其他国家，临床研究远超过其他国家和地区，欧盟和中国大陆仅次于美国。此外，加拿大、韩国、日本等国家的临床研究也比较活跃。  

图｜全球干细胞临床研究数量（截至 2019 年 2 月）[3] 

1.2 免疫细胞疗法：临床数据增幅明显 

       如今，随着 CAR-T、TCR-T 代表的免疫细胞疗法的兴起，临床研究数量逐步攀升，特别是 CAR-T 细胞疗法临床研究更是以接近 40% 的年平均增长率呈井喷式爆发趋势。 以 CAR-T、TCR-T、TIL 和 CIK 这四种常见的免疫细胞疗法为例，美国和中国的临床研究规模远超过其他国家，呈现 “双雄争霸” 的格局。其中，中美两国开展的免疫细胞临床研究均以 CAR-T 为主，且中国开展的 CAR-T 细胞产品临床试验数量为全球第一。

图｜全球免疫细胞临床研究数量（截至 2019 年 2 月）

       [3] CAR-T 采用基因编辑的方法将 T 细胞改造成 CAR-T 细胞，把 CAR-T 细胞注入到患者体内，通过免疫作用高效杀灭具有相应特异性抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。 近几年，CAR-T 细胞疗法通过不断优化改良，已在临床肿瘤治疗中显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性，是一种精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型细胞疗法，展示了较大的发展潜力和应用前景。  

图｜CAR-T细胞疗法过程示意（来源：UT Southwestern Medical Center） 

       标准的 CAR-T 细胞疗法流程主要分为以下七个步骤： 第一步，评估患者是否符合 CAR-T 细胞疗法的适应症； 第二步，分离 T 细胞； 第三步，改造 T 细胞； 第四步，扩增 CAR-T 细胞； 第五步，CAR-T 细胞回输患者体内； 第六步，监控反应； 第七步，评估治疗效果。 就现阶段而言，CAR-T 细胞疗法的应用范围主要集中血液肿瘤领域，实体瘤效果还需要更多临床数据支持。 全球层面，虽然免疫细胞疗法的研究规模不如干细胞疗法，但治疗效果方面取得的进展较为显著，特别是针对淋巴和造血系统恶性肿瘤。随着以 CAR-T 为代表的免疫细胞疗法在肿瘤治疗等领域取得的突破性进展和国内外 CAR-T 细胞治疗产品的批准上市，这为晚期肿瘤患者的治疗带来了新的希望。 细胞疗法市场规模快速扩增，CAR-T 发展动力强劲 细胞疗法作为一种突破性的新型治疗方式，对重大难治性疾病的治疗具有重要意义。当前，全球主要国家和地区均正在加紧布局，资本市场持续升温，全球细胞治疗产业发展已经进入了关键阶段。 2.1 国际细胞疗法相关企业、产品 细胞疗法把生物制药的发展推向更高水平，为许多目前难以治愈的疾病提供了新的曙光。 目前，从全球范围上看，干细胞治疗研究数量和活跃程度较高，与此同时干细胞治疗药物获批数量也多于免疫细胞治疗药物。 具体而言，干细胞疗法方面，全球已经获准上市的间充质干细胞治疗药物超 18 款。大多数市面上药物都是获批于 2005-2018 年间，其中美国、欧盟、澳大利亚、韩国、日本、加拿大等国家的药企在该领域发展较为成熟。目前的适应症较广，包括阿尔兹海默症、复杂性克罗恩病并发肛瘘、肌萎缩性侧索硬化症、骨修复、心肌梗塞、脊柱损伤等方面。

图｜部分全球已上市干细胞疗法药物（来源：公开资料，生辉整理） 

       免疫细胞疗法方面，截至目前国外已有 5 款免疫细胞治疗产品获批上市。上市产品的企业主要分布在美国，产品上市年份大多集中在近 4 年，与近几年技术获得突破有较紧密的联系。 目前的药物的靶点集中在 CD19 上，主要因为 CD19 广泛表达在多种 B 细胞恶性肿瘤细胞表面而在其他组织和血液细胞没有表达。正因为如此，目前该药品的适应症还基本上是在血液肿瘤领域，包括成人复发性或难治性套细胞淋巴瘤、成人复发性或难治性大 B 细胞淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤等方面，其他肿瘤领域还在探索中。  

图｜全球已上市 CAR-T 细胞疗法药物（来源：公开资料，生辉整理） 

2.2 国内细胞疗法相关企业、产品 

       今年 6 月 22 日，据国家药品监督管理局 （NMPA） 官网消息， 复星凯特 推出的阿基仑赛注射液已正式获得批准，这是中国首款正式获批上市的 CAR-T 细胞治疗产品。 9 月 3 日，药明巨诺靶向 CD19 的 CAR-T 产品瑞基奥仑赛注射液已获批上市，这是中国第二款正式获批上市的 CAR-T 细胞治疗产品。 除了上述两种产品之外，其他产品还处于不同的试验阶段。值得注意的是，伴随着临床的管线数量在增多，临床的适应靶点也在增多。在 CD19 靶点基础上，逐渐增加了 BCMA、CD20 等多个靶点。  

图｜中国部分 CAR-T 细胞疗法企业及产品布局（来源：公开资料，生辉整理） 

全球细胞疗法投融资

图｜2016-2021 年全球细胞疗法融资事件及金额变化趋势（来源：CB Insights） 

       近 5 年，全球细胞疗法融资事件与融资金额整体呈增长趋势。2016 年 1 月 - 2021 年 11 月，全球细胞疗法领域共发生 476 起融资事件，总融资金额超 120 亿美元。其中，今年 （截至 11 月 24 日） 细胞疗法领域融资事件和金额均创下历史记录，分别为 127 起和 45 亿美元，占到近五年比例的 26% 和 37%。在资本的不断推动下，细胞疗法市场会日趋成熟，与此同时行业的融资活动会更加活跃。 图｜截至 2021 年 11 月 全球细胞疗法融资企业 TOP10（来源：CB Insights） 全球细胞疗法 TOP10 融资企业主要集中在美国。其中，ElevateBio 总融资金额超 8.4 亿美元，远超其他企业且领先排名第二的 Allogene Therapeutics 一倍之多。

图｜截至 2021 年 11 月 全球细胞疗法领域投资机构 TOP10（来源：CB Insights） 

       全球细胞疗法领域 TOP10 投资机构全部来自美国。与融资企业一致，基本反映了美国在这个领域的优势地位，也反映了美国对于该领域的支持和关注。比较知名的投资机构包括 ARCH Venture Partners、Alexandria venture investments 等都抓住了这个行业快速发展的时期进行投资。 

全球对于细胞疗法的相关政策逐渐从促进向监管过渡 

       目前，全球很多发达国家均将细胞疗法作为医药领域重点支持和发展的方向，同时，我国也制定了一系列加快生物医药产业发展的方针和政策，以满足广大患者对新技术、新疗法的迫切需求。 美国 ：2016 年 2 月，美国国家细胞制造协会（NCMC）宣布了《面向 2025 年大规模、低成本、可复制、高质量的细胞制造技术路线图》，此路线图以及更新文件对于今后细胞治疗大规模制造技术的发展具有重要指导意义。 欧盟 ：欧洲药品管理局（EMA）于 2020 年底发布《基因修饰细胞医学产品质量、非临床和临床指导原则》，其中包含 CAR-T 详细研发内容。通过政策性文件逐渐规范行业可能会产生的不良影响。 中国 ：2019 年 4 月，中国国家药品监督管理局启动中国药品监管科学行动计划，“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究” 为首个纳入的重点项目；2020 年 9 月相继发布 2 份细胞和基因治疗的技术原则和 1 份使用工具指南，并公开征求意见，通过政策刺激国内相关市场逐渐走向成熟。 此外，还有越来越多的政府参与其中，并作为关键的基础设施和服务的支持力量。例如，2018 年，英国细胞与基因疗法制造中心 （CGT Catapult） 正式揭牌，该中心是由英国政府产业战略基金投资成立的，投资金额超过 6000 万英镑，服务于全球迅速发展细胞与基因治疗产业。 

五、细胞治疗未来发展趋势 

       随着技术的不断成熟、应用的逐渐推广，未来细胞疗法的发展呈现几大趋势: 第一、从细胞提取，到基因工程，再到回输体内，整个细胞制备的流程未来将会全面实现自动化，进一步提高效率、降低成本。 第二、现阶段常见的是自体化细胞疗法，未来异体化细胞疗法也将占据一定市场份额，相较于自体化细胞疗法，异体化细胞疗法更为高效，同时也更便于进行统一监管。 第三、目前应用最为广泛的细胞治疗是 CAR-T，未来技术成熟和政策推动将加速新型细胞疗法的临床试验开发与成果转化，让治疗方式更为多样化。 第四、随着技术不断突破，细胞疗法的治疗领域将进一步扩增，细胞疗法将为更多疾病带来新的治疗途径。 第五、随着细胞治疗产业化发展，合同生产组织 （CMO） 的需求也迅速增长，同时，一些 CMO 企业从药物开发临床早期阶段就参与其中，形成 “定制研发＋定制生产” 的合同定制研发生产 （CDMO） 模式，依托自身积累的强大技术创新能力为客户进行临床阶段和商业化阶段的药物工艺开发和生产，并能不断进行工艺优化，持续降低成本。与 CMO 业务模式相比，CDMO 业务技术创新、项目管理等综合壁垒更高，更符合产业未来发展趋势。 作为一种里程碑式的新型治疗手段，细胞疗法突破了传统手术和药物治疗的局限，为癌症等疾病带来了全新的治疗方式和思路。近年来，随着优秀临床数据不断涌现，细胞疗法的疗效已经获得全面共识。虽然中国细胞疗法还处于早期阶段，但目前已经开始进入快速发展期，伴随技术的不断成熟和政策体系的不断完善，细胞疗法未来可期，前景广阔。 市场层面 ：全球市场细胞治疗保持 20% 以上增速，行业规模可观，随着技术突破成本瓶颈，整体市场呈爆发式增长。 

融资层面 ：相比其他行业融资规模较大，行业技术先进性会持续对于外界资本具有吸引力。 

技术层面 ：这几年免疫细胞疗法迅速崛起，会成为中短期热门技术研究领域。 

政策层面 ：全球各国政策重点在于严格控制细胞滥用，规范整个细胞疗法运作机制和流程。 

参考资料：

[1] MAO Kai-yun,ZHAO Ruo-chun,WANG Yue,FAN Yue-lei,JIANG Hong-bo. Analysis on the Development Trend of CMO/CDMOS Industry in Global Cell Therapy. China Biotechnology, 2020, 40(6): 106-112. 

[2] WU Shu-Xia, YANG Shu-Jiao, WU Zu-Ze. Study on supervision policy of cell therapy in the United States, European Union, Japan. , 2016, 11(6): 491-496.

[3] 高建超. 关于我国细胞治疗产业发展现况和监管思路的浅见（上）[J]. 《中国医药生物技术》杂志, 2019, 14(3): 193-198. 

[4] 高建超. 关于我国细胞治疗产业发展现况和监管思路的浅见（下）[J]. 《中国医药生物技术》杂志, 2019, 14(4): 289-293. 

[5] 胡泽斌, 吴朝晖, 任秀宝, 高尚先. 我国免疫细胞治疗临床研究和应用的现状及管理对策[J]. 《中国医药生物技术》杂志, 2014, 9(5): 396-401.

[6] Lily Li-Wen Wang, Morgan E. Janes, Ninad Kumbhojkar, Neha Kapate, John R. Clegg, Supriya Prakash, Mairead K. Heavey, Zongmin Zhao, Aaron C. Anselmo, Samir Mitragotri, Cell therapies in the clinic, Bioengineering & Translational Medicine, 2021 

[7] 谢俊祥. 干细胞治疗存在的主要问题及建议[J]. 《中国医药生物技术》杂志, 2013, 8(6): 470-471. 

[8] 国家药品监督管理局 官网 https://www.nmpa.gov.cn/ 

[9] 药明巨诺 官网 https://www.jwtherapeutics.com/ 

[10] 复星凯特 官网 http://www.fosunkitebio.com/news/details-5082.html 

[11]  细胞治疗https://baike.baidu.com/item/%E7%BB%86%E8%83%9E%E6%B2%BB%E7%96%97/6175496?fr=aladdin 

[12] 肿瘤免疫治疗https://baike.baidu.com/item/%E8%82%BF%E7%98%A4%E5%85%8D%E7%96%AB%E6%B2%BB%E7%96%97/8945917?fr=aladdin [13] Liu L, et al. Nature Biotechnology, 2016, 34(4):430-434. 

[14] 中国首款CAR-T细胞治疗产品正式获批上市http://www.whltg.com/index.php?c=show&id=279 

[15] 细胞&基因治疗CDMO有啥魔力？吸引70多家企业追捧！https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210415/content-1210293.html