美国仅批准新冠mRNA疫苗用于所有成年人的加强接种，支持“混打”加强！

      2021年11月19日上午，美国食品与药品管理局（FDA）批准了所有成年人均可应用mRNA疫苗加强接种^[1]。具体来说，本次批准BNT162b2和mRNA-1273 两个mRNA疫苗作为加强针的紧急使用授权(EUA)，用于18岁及以上成年人、在完成任何一种FDA授权或批准使用的新冠疫苗基础接种之后，进行一剂加强接种。其中，完成BNT162b2或mRNA-1273第二针后六个月，强生Ad26.COV2.S疫苗接种后两个月，即可以用mRNA疫苗进行加强接种。

（图源：FDA官网）

       当天下午，美国疾控中心（CDC）专家委员会以11:0的投票一致认可该授权应用于临床，并督促50岁以上人群尽快接种。随后，CDC主任签字确认^[2]。

      紧接着，美国传染病学会(IDSA)也立即发表声明^[3]，支持FDA和CDC关于“新冠mRNA疫苗扩大加强接种范围”的决定。  

      自此，新冠mRNA疫苗BNT162b2在抗击新冠疫情的“战场”中创下多个突破性记录：全球首个获批上市的新冠mRNA疫苗，美国第一个、也是目前唯一一个被FDA正式批准用于16岁以上人群接种的新冠疫苗，美国首批获得18岁及以上所有成年人加强针紧急使用授权的新冠疫苗，也是美国首批可用于18岁及以上所有成年人“混针”加强的新冠疫苗。

（新冠mRNA疫苗BNT162b2获批历程）

美国如此罕见火速授权加强接种，原因是什么？下图一目了然：从预防感染角度，必须扩大加强接种。

（迅速加强接种的以色列 vs. 对加强接种犹豫不决的欧洲和美国。图源：数据世界）

       实际上，2021年9月17日，美国FDA独立的疫苗专家会议曾投票决定^[4]，在65岁及以上人群和COVID-19高危人群完全接种疫苗6个月后，通过紧急使用授权辉瑞-BioNTech的BNT162b2疫苗作为强化接种。目的是保护高危人群，预防COVID-19病重及病死。

       但Delta突变株的高传染性显然使这一计划落空。尽管重症率拉低，但是由于感染人群越来越庞大，实际重症和病死的绝对人数并未如愿降低。

       而本次仅批准mRNA疫苗用于所有成年人的加强接种，更显示了美国防疫策略的重要转变：重新回到应用相对高保护力的mRNA疫苗预防感染、而不仅仅是预防重症的轨道上。

      随后FDA发布这次批准的两个相关文件^[5,6]，以及我们针对Medline数据库检索结果的大数据分析，都清楚地显示新冠mRNA疫苗在加强接种及异源加强接种中的关键地位。

      对Medline数据库的检索显示，针对BNT162b2的研究，已有133篇加强接种的研究论文、22篇异源加强接种论文。

      针对mRNA-1273的研究，共检出39篇加强接种论文、8篇异源加强接种论文。

（检索平台PubMed，检索时间：2021年11月20日）

由此可见，mRNA疫苗BNT162b2在加强接种、尤其是异源加强接种方面有着更丰富的临床数据支撑。

      在异源接种方面，欧洲国家很早就针对腺病毒载体疫苗和mRNA疫苗的异源混合接种进行了探索。

      2021年8月12日，Lancet Respir Med在线发表了德国针对380名医务工作者的多中心研究，比较阿斯利康ChAdOx1 nCoV-19腺病毒疫苗和BNT162b2 mRNA疫苗异源混合接种的安全性和免疫应答研究^[7]。结果发现，不管是对抗Alpha突变株还是Beta突变株，ChAd/BNT接种均诱导远高于ChAd/ChAd及BNT/BNT接种方式的中和活性和T细胞免疫应答。

（图源：Lancet Respir Med）

      2021年9月4日，Lancet发表了英国牛津大学Com-COV研究组针对阿斯利康ChAdOx1 nCoV-19腺病毒疫苗和BNT162b2 mRNA疫苗异源混合接种的安全性和免疫应答数据^[8]。本研究共纳入830名受试者并随机分组，其中463名受试者参与了黄金增强期研究（都间隔28天）。结果显示，ChAd/BNT组诱导的中和抗体活性显著高于ChAd/ChAd组，与BNT/BNT组相当。

（图源：Lancet）

      2021年10月15日，由美国国立卫生研究院（NIH）主研的新冠病毒疫苗异源加强针的抗体研究在medRxiv发布^[9]。这是第一项、也是迄今非常全面的异源混合加强接种研究。正是基于NIH的这项研究，美国FDA于10月20批准混合接种（Mix and match）用于高危人群^[10]。

（图源：medRxiv）

       NIH的这项研究^[9]，证明了异源混合接种有非常明显的免疫诱导优势、而未增加不良事件。mRNA作为加强针诱导出更高的中和抗体，而强生Ad26.COV2.S作为加强针诱导的中和抗体水平最低。需要注意的是，NIH的这项研究中使用的mRNA-1273为100ug剂量，而不是正式用于加强接种的50ug剂量。

      “灭活疫苗标准接种 + mRNA疫苗强化接种”的免疫策略，效果如何？这可能是我们最为关注的问题。

      2021年9月18日，土耳其Yeditepe大学的学者在Journal of Medical Virology发表了一篇对于灭活病毒疫苗及加强接种很有意义的论文^[11]。已完成2剂CoronaVac灭活疫苗接种的医护人员，接受1剂BNT162b2 mRNA疫苗加强后，抗S蛋白IgG（IgG-S）抗体滴度明显升高，与2剂灭活疫苗接种后相比升高46.6倍，且明显高于第三剂使用灭活疫苗的加强组。

（图源：Journal of Medical Virology）

      2021年11月3日，香港中文大学在medRxiv发布了以灭活病毒疫苗为标准接种、比较mRNA疫苗 vs. 灭活病毒疫苗加强接种后安全性及中和活性的文章^[12]。研究者同时观察了受试者血浆针对3种突变株的抑制率，结果显示，接种BNT162b2组血浆对所有四种毒株的抑制率均显著高于接种CoronaVac组。由此也看到了mRNA疫苗和灭活疫苗异源混合接种的优势。

（对所有四种毒株的抑制率。图源：medRxiv）

      2021年10月25日，智利发布于世界卫生组织（WHO）的报告显示了针对CoronaVac灭活病毒疫苗标准接种后，以不同疫苗加强接种在真实世界的有效性^[13]。该报告显示，在CoronaVac灭活疫苗标准接种后，分别用AZD1222腺病毒载体疫苗、BNT162b2 mRNA疫苗和CoronaVac灭活疫苗作为加强接种的预防新冠病毒感染有效性依次为：90.53%、93.18%、70.89%。

（图源：WHO官网）

      WHO免疫策略咨询专家组（SAGE）曾于2021年10月11日发会议声明^[14]，认为需要向完成标准免疫程序后无法获得足够免疫应答的人群提供额外接种（additional dose），作为初始免疫的扩展（extended primary series）。

     特别推荐接种两种WHO获批灭活疫苗（CoronaVac和BBIBP-CorV）的60岁以上人群额外接种1剂疫苗作为初始免疫的扩展，根据疫苗供应情况可考虑异源技术平台疫苗。

     一系列针对CoronaVac和BBIBP-CorV为标准接种基础上的加强接种研究也促进了免疫接种政策的改变。BNT162b2疫苗已被中国香港政府纳入扩大接种第三剂新冠疫苗安排中^[15]。11月18日，香港政府公布^[15]，市民若已接种两剂科兴疫苗而第二剂疫苗是在六个月前接种，不论他们是否属于优先组别，均可在11月23日开始预约接种第三剂新冠疫苗。而接种两剂BNT162b2疫苗的成年人，只有属于高危人群的优先组别才需要在第二剂后6个月预约接种第三剂新冠疫苗。

      美国FDA批准的所有成年人加强接种，除了强生Ad26.COV2.S疫苗接种后两个月、即可以进行异源加强接种之外，完成mRNA疫苗第二针后六个月、也可以进行同源加强接种。这一决定是基于一系列新发表的研究提供的临床证据。

      2021年9月17日FDA疫苗及相关产品建议委员会的一份报告中显示^[16]，18-55岁年龄组接种第三剂BNT162b2后，对Delta的PRNT50中和滴度从接种第二剂后的241.0上升5倍，到了1,321.0；在65-85岁组则由123.4上升到了1,478.9，上升12倍。

      中和抗体水平与疫苗预防感染的保护力呈现显著的正相关，这些结果给了FDA以巨大的信心。

（与第二针接种相比，加强接种后中和抗体水平显著提高。图源：美国FDA官网）

       2021年11月19日，美国CDC免疫实践咨询委员会 ( ACIP ) 议程记录显示，在一项尚未正式发表的RCT研究中，与未给予加强针组相比，BNT162b2接种第三剂后的相对保护力高达95.3%，这一保护力主要针对Delta突变株^[17]。这也是目前唯一一个新冠疫苗加强针有效性的3期临床研究。

（图源：美国CDC官网）

       在这项针对16岁以上受试者的大样本3期临床试验中，受试者均已接种过两剂辉瑞疫苗，1:1的比例随机分配接种第三剂30ug疫苗或安慰剂。

       接种7天后随访2.5个月时间中，第三剂接种组5人感染；安慰剂（未加强接种）组109人感染，由此计算出相对疫苗保护力为95.3%（95% CI: 89.5 - 98.3）。亚组分析显示，无论年龄、性别、种族、民族或者合并症如何，保护力基本一致。

       第三剂疫苗具有良好的安全性，与标准接种基本一致。

2021年9月15日，以色列卫生部在新英格兰医学杂志（NEJM）发表了首个第三剂疫苗接种真实世界有效性数据^[18]。接种第三剂BNT162b2将预防感染COVID-19的有效性提高了11.3倍，将预防重症COVID-19的有效性提高了19.5倍。

2021年10月29日，以色列Clalit研究所和卫生部在Lancet上发表了一篇重磅研究，报道了超过72万人接种第三剂BNT162b2的真实世界有效性^[19]。研究评估了接种第三剂后7天的有效性，并与仅接种两剂人群进行对照，这些人接种第二剂均超过5个月。

研究显示，与仅接种2剂疫苗的受试者相比，第3剂接种组对包括预防无症状感染的有效性为88%，对预防有症状感染有效性为91%。

（图源：Lancet）

与仅完成2剂接种的受试者相比，BNT162b2加强针接种对预防住院有效性为93%，对预防危重症有效性为92%，对预防病死的有效性为81%。

（图源：Lancet）

从免疫原性研究、RCT试验、到真实世界的验证均显示，与标准接种相比，BNT162b2加强针会更显著降低感染、病重及病死的风险。

      标准免疫接种后随着时间的延长，疫苗有效性逐步下降，各国都在寻找更适合且有效的加强接种策略。

美国仅批准mRNA疫苗用于所有成年人的加强接种，显示美国重回应用相对高保护力mRNA疫苗加强接种，以预防感染、而不仅仅预防重症的策略。

      在异源加强接种策略中，相比腺病毒载体疫苗，mRNA疫苗的有效性更胜一筹，其中BNT162b2的有效性和安全性拥有更多的研究支撑。

      针对灭活疫苗标准接种后加强接种策略已有一些探索研究，显示出异源序贯接种的优势，有助于找到适合中国人的加强接种策略。 

（科学必将获胜！）