四大“续命”新药横空出世！HER2阳性胃癌全球新药研发进展一

HER2是胃癌第一个也是最重要的一个靶点，在胃癌当中的表达率大概是在15%左右。目前晚期胃癌HER2治疗已获得全球共识，NCCN指南推荐胃癌患者检测HER2表达， 如果检测结果显示HER2+，那么患者一线推荐使用曲妥珠单抗联合化疗。

HER2阳性胃癌获批的治疗方案

目前，HER2阳性胃癌获批的靶向治疗方案共有4种。

此外，多项抗HER2药物以及联合免疫治疗的临床研究正在进行中。

HER2阳性胃癌新药研发进展

01

一线治疗胃癌缓解率达53%！玛格妥昔单抗+PD-1疗效显著

2021年9月16日，MacroGenics公司公布了其HER2单抗Margenza（margetuximab-cmkb，玛格妥昔单抗）与抗PD-1抗体联用，一线治疗HER2阳性，PD-L1阳性的胃食管腺癌（GEA）患者的临床结果。

截至2021年7月19日，在40名可以评估疗效的患者中，21名获得缓解（53%，95% CI， 36%-69%）。在接受过至少一次病灶扫描的41名患者中，32名患者的肿瘤缩小（78%）。

患者的疾病控制率为73%，中位缓解持续时间为10.3个月，中位无进展生存期为6.4个月。在12和18个月时，总生存率为85%。

Margenza与曲妥珠单抗同为靶向HER2的单克隆抗体药物。单克隆抗体的结构分为抗原结合片段（Fab）和结晶片段（FC）两部分，Margenza对FC部分的结构进行了进一步的优化，因此可以取得更好的疗效。

目前，Margenza已经获得批准治疗HER2阳性乳腺癌患者。研发公司MacroGenics正与再鼎医药合作，计划将Margenza的临床试验推广至中国及其它华人地区。

02

客观缓解率75%！双特异性抗体ZW25一线治疗HER2+胃癌疗效强劲！

Zanidatamab（泽尼达妥单抗，代号为ZW25）是一种基于Zymeworks的Azymetric TM 平台的双特异性抗体，其可以同时结合HER2的两个非重叠表位，称为双互补位结合，可以双重阻断HER2信号，增加HER2蛋白从细胞表面的结合和去除，具有更强的抗HER2驱动肿瘤生长的作用。

这样一个新型双特异性抗体，跨癌肿有效，副作用轻微，令学术界十分激动。

2021年ESMO大会上，Zanidatamab 2 期临床试验公布了一线治疗 HER2 阳性胃食管腺癌 (GEA) 卓越数据！

对 36 名表达 HER2 的 GEA 患者接受了扎尼达他单抗联合 CAPOX（卡培他滨/奥沙利铂；n=14）、FP（5FU/顺铂；n=2） ，或 mFOLFOX6（5FU/亚叶酸/奥沙利铂；n=20）治疗，没有患者之前接受过 HER2 靶向治疗。在28名可评估的患者中：

• 已确认的总体客观缓解率 (cORR) 为 75% ，疾病控制率 (DCR) 为 89%；

• 扎尼达他单抗 + CAPOX/FP组的疾病控制率高达100%；

• 中位缓解持续时间 (mDOR) 为 16.4 个月，中位无进展生存期 (mPFS) 为 12 个月；

• 除一名患者外，所有患者的肿瘤大小均有所减少，在数据截止时，61% 的患者仍在接受治疗！

数据支持泽尼达妥单抗 + 化疗作为一线 HER2 阳性 GEA 潜在新护理标准的基础



Zanidatamab与不同化疗联用，在28名患者中导致27名患者肿瘤缩小（图片来源：Zymeworks官网）

03

KN026联合KN046全新方案获FDA孤儿药称号

2020年12月23日，由我国制药公司康宁杰瑞自主研发的双特异性抗体KN026（抗HER2双特异性抗体）与KN046（PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体）联合疗法获美国食品药品监督管理局（FDA）授予孤儿药资格（Orphan Drug Designation，ODD），用于治疗HER2-阳性或HER2-低表达胃癌及胃食管连接部癌（GC/GEJ）。




早期研究显示，KN046联合KN026在HER2阳性实体瘤中的客观缓解率为64.3%（9/14），疾病控制率高达92.9%（13/14），该结果已在今年SITC发布。

04

全新抗体欧联药物ARX788已获FDA孤儿药称号

ARX788是浙江医药旗下新码生物与美国Ambrx合作研发的新一代靶向HER2的ADC，用于治疗乳腺癌、胃癌等HER2阳性实体瘤。ARX788 是一种强效且高度稳定的抗体药物偶联物 (ADC)，与 T-DM1 作用机制类似， ARX788是由抗 HER2 单克隆抗体赫赛汀和细胞毒性小分子药物 AS269 组成的抗体偶联药物，抗 HER2 单克隆抗体可与人 HER2 特异性结合，AS269 为高效微管抑制剂，可抑制细胞生长。



2021年3月18日，安博生物（Ambrx）宣布其新药ARX788获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌；2021年1月，FDA授予全新抗体偶联药物ARX788 快速通道指定，用于治疗HER2阳性乳腺癌。




根据最新的临床实验数据显示，截止2021年06月30日，共入组30例 HER2阳性晚期胃癌/胃食管连接部腺癌患者。其中90%的患者既往接受过曲妥珠单抗。

结果显示：在可评估的27例患者中，12例（12/27，44.4%）受试者最佳疗效为部分缓解（PR），4例（4/27，14.8%）为疾病稳定（SD），总的客观缓解率（ORR）为44.4%，疾病控制率为（DCR）59.3%。其中1.7mg/kg Q3W剂量组的ORR为42.9%，DCR达到了85.7%。ARX788安全性和耐受性良好。




好消息是，由国内几家知名的癌症医院牵头，中国近期开展了ARX788新药的临床试验，并且已经开始正式招募患者。想参加的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部进行评估申请。

未完待续！期待更多新药开花结果

在精准医学的时代背景下，新的药物、新的治疗方案仍在路上。伴随着新药的不断研发和转化研究的不断深入，相信在不久的将来，HER2阳性胃癌患者全程治疗的药物布局和临床结局将有重大改变。