三大常见靶点新药涌现!晚期胆管癌患者迎来新药

2021
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香港唯安医务中心
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近年海外获批上市的胆管癌靶向药逐渐增多,晚期胆管癌患者仍有接受靶向治疗、改善生存期的可能。

根据以往的统计结果,胆管癌的常见突变类型包括FGFR、IDH1、IDH2、BRAF等。近年海外获批上市的胆管癌靶向药逐渐增多,晚期胆管癌患者仍有接受靶向治疗、改善生存期的可能。

(一)FGFR融合

FGFR是一类典型的受体酪氨酸激酶,其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体。在人体内,FGF/FGFR通路的异常激活可以促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成,并推动肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受。这些研究结果使得FGFRs成为越来越具有吸引力的癌症治疗新靶点。

FGFR2是FGFR突变中最常见的一种亚型,在9%~14%的胆管癌患者的肿瘤中发现了FGFR2融合。因此,FGFR2是胆管癌最重要的治疗靶点之一。

1.培米替尼(Pemigatinib)-晚期胆管癌首款靶向疗法

FGFR成纤维细胞生长因子受体(共包含FGFR1-4)属于跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)家族,是成纤维细胞生长因子(FGF)的高亲和力受体。FGF/FGFR途径与细胞增殖、分化、凋亡和迁移有关,通路异常信号传导与多种恶性肿瘤的发生、增殖、转移和分化相关。

在胆管癌中,FGFR融合突变较为突出。据报道,肝内胆管癌中有13%~20%的患者携带FGFR2融合突变。这些患者很有可能对FGFR抑制剂治疗敏感。

2020年4月17日,FDA加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂Pemazyre(pemigatinib)上市,治疗携带FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌成人患者。为治疗晚期胆管癌成人患者带来首款靶向疗法。

Pemigatinib是一种针对FGFR1、2和3靶点的选择性强效口服抑制剂。

获批适应症:既往接受过治疗的携带FGFR2融合/重排的局部晚期或转移性胆管癌患者

2.突破性疗法认定!胆管癌再添新款靶向药Futibatinib

2021年4月2日,日本大鹏药品(Taiho Pharmaceutical)和旗下Taiho Oncology宣布,美国FDA已经授予不可逆FGFR口服抑制剂futibatinib(TAS-120)突破性疗法认定,用于治疗经治局部晚期或转移性胆管癌(cholangiocarcinoma)患者。这些患者携带FGFR2基因重排或融合。突破性疗法认定旨在加快治疗严重或危及生命的创新疗法的开发和审评过程。

Futibatinib是一款口服、选择性、不可逆FGFR1-4小分子抑制剂。它通过与FGFR1-4的ATP结合“口袋”不可逆地共价结合,抑制FGFR介导的信号传导,从而降低携带FGFR1-4基因变异的肿瘤细胞的增殖。它已经在2018年获得FDA授予的孤儿药资格,用于治疗胆管癌。

这一突破性疗法认定的授予是基于名为FOENIX-CCA2的2期临床试验的结果。在去年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会(ESMO Asia)上公布的中期数据分析显示,在67名随访时间超过6个月,携带FGFR2基因融合或重排的肝内胆管癌患者中,futibatinib达到37.3%的客观缓解率(ORR),82.1%的疾病控制率,中位缓解持续时间达到8.3个月,中位无进展生存期达到7.2个月。

不同亚组的患者均出现客观缓解,值得一提的是,在年龄超过65岁的患者亚群中,ORR达到57.1%。这一临床试验的最新结果将在4月举行的AACR年会上公布。

3.FGFR酪氨酸激酶抑制剂infigratinib

Infigratinib是一种选择性FGFR酪氨酸激酶抑制剂,于5月份获FDA加速批准用于已接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。

Infigratinib的获批主要是基于一项单臂的II期临床研究数据,研究共纳入108例至少接受过一种治疗方案的 FGFR2 融合或重排且不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。结果显示,接受infigratinib治疗的患者,ORR达到23%(95%CI:16-32%),mDOR达到5.0个月(95%CI:3.7-9.3个月)。另外,患者表现出良好的耐受性,药物安全性良好。

(二)IDH1基因突变

1.首个针对IDH1基因突变阳性胆管癌靶向药Tibsovo(ivosidenib)

胆管癌IDH1突变发生在大约13%的胆管癌患者中,是继FGFR2靶点外的另一个关键靶点基因。IDH1是一种重要的代谢酶,主要存在于过氧化物酶体和细胞质中。IDH1突变常见于白血病、淋巴瘤、胆管癌和结直肠癌等多种血液癌症和实体瘤中。目前,对于IDH1突变的胆管癌,尚无获批的疗法,晚期患者中可用的化疗选择有限,亟需有效的创新疗法。

针对IDH1突变的胆管癌也传来了好消息!2021年05月10日,美国食品和药物管理局(FDA)已受理靶向抗癌药Tibsovo(ivosidenib)的补充新药申请(sNDA),用于治疗先前已接受过治疗的异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变胆管癌患者。

Tibsovo是由Agios制药公司开发的一款同类首创的、具有选择性的、针对IDH1基因突变癌症的强效口服靶向抑制剂。IDH1是一种代谢酶,其基因突变存在于包括急性髓性白血病(AML)、胆管癌和神经胶质瘤在内的多种肿瘤。

Ivosidenib

Ivosidenib是一种IDH1突变靶向抑制剂。在一项名为ClarIDHy的III期临床试验中[5],共纳入230例经治晚期胆管癌患者。结果显示,与安慰剂组相比,Ivosidenib治疗组达到PFS的主要终点,将患者疾病进展或死亡风险降低63%。此外,Ivosidenib也改善了患者的OS。Ivosidenib治疗组mOS为10.3个月,安慰剂组mOS为7.5个月。Ivosidenib耐受性良好。

(三)NTRK

神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)的作用是维持神经细胞的存活和正常功能。但若NTRK基因发生了融合突变,就会使细胞异常增殖,从而导致肿瘤的发生。NTRK融合包括NTRK1, NTRK2或者NTRK3基因融合,已被发现与多种肿瘤的发生发展有关,包括胆管癌。

恩曲替尼Entrectinib

Entrectinib是一款针对ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶点药物,血脑屏障的通透作用良好。

在entrectinib治疗实体瘤的临床试验中共纳入来自10类实体瘤的患者,其中就包括了胆管癌患者。整体来说,entrectini治疗这部分实体瘤患者的整体缓解率达到了54.5%,其中超过25%的患者实现了临床完全缓解(即影像学检查提示病灶完全消失)[6]。

随着临床研究的深入开展,越来越多的靶点将会被发现,胆管癌患者的选择也将会越来越多。胆管癌靶向治疗正在逐渐步入正轨,我们也期待能有更多的药物和更多的研究公布,为胆管癌患者带来一线生机。

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关键词:
FGFR2,IDH1,胆管癌,抑制剂,新药,靶点

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