EGFR和HER2(ERBB2)基因20外显子插入突变肺癌

2021
11/24

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香港唯安医务中心
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2021 NCCN指南也新增了靶向HER2的抗体偶联药物Enhertu(DS-8201),给HER2突变非小细胞肺癌患者带来了更多的选择。

EGFR(也称ERBB1)基因和HER2(也称ERBB2)基因都属于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)家族成员,两者在结构和功能上具有相似性,这两个基因在肺癌等其他癌种类型中都存在20外显子(Exon20)的插入突变,因此在肿瘤靶向治疗方面也存在一类共同的难题-20号外显子插入。EGFR和HER22两个基因的20外显子突变发生在相似的位置。EGFR基因的20外显子插入突变比例约占4-10%,多数的插入位置位于M766氨基酸后。

非小细胞肺癌EGFR 20号外显子插入的靶向药包括在今年5月份获美国FDA批准上市的埃万妥单抗Amivantamab (JNJ-6372)、日本武田在研药物Mobocertinib(TAK-788)、波奇替尼等,下面介绍非小细胞肺癌ERBB2 20号外显子插入的靶向治疗情况。

ERBB2(又名HER2)基因编码受体酪氨酸激酶HER2,属于人类表皮生长因子受体家族(HER),HER2基因变异广泛存在于许多实体肿瘤中,包括乳腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、头颈肿瘤等。ERBB2突变是肺癌的常见驱动突变基因之一,在2%的肺癌中可以检测出,以20号外显子的插入突变最为常见,该突变可以激活激酶活性和下游信号通路,促进细胞存活、侵袭和肿瘤发生。

FDA已经批准曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼、T-DM1适用于ERBB2阳性乳腺癌的治疗,批准EGFR/HER2双靶向抑制剂阿法替尼、达克替尼用于EGFR敏感突变的NSCLC患者治疗,批准曲妥珠单抗用于ERBB2阳性的转移性胃腺癌和胃食管交界腺癌患者的治疗。非小细胞肺癌NCCN指南推荐T-DM1用于ERBB2突变的肺癌治疗。

20号外显子插入是较为难治的靶点,以往可选用的药物多为阿法替尼、达克替尼、曲妥珠单抗,但有效性不高,专门针对ERBB2 20号外显子插入突变TKI正处于研发阶段。

达克替尼

30例HER2扩增或者HER2激活突变的晚期肺癌患者,接受达克替尼治疗,其中26例HER2激活突变患者,3名起效,客观有效率仅为12%,而4位HER2扩增患者都未达到客观缓解[PMID:25899785]。

阿法替尼

美国纽约斯隆凯特琳癌症中心汇总了27例接受阿法替尼治疗的晚期HER2变异的非小细胞肺癌病例,23例疗效可评价,有效率13%,此外有57%的患者疾病稳定,因此总的疾病控制率有70%。疗效维持的中位时间为6个月,患者中位总生存时间为23个月.

T-DM1

一项入组18名HER2变异晚期肺癌患者的II期临床试验中,患者接受标准剂量的T-DM1治疗,有效率为44%;中位无疾病进展生存时间为5个月,疗效维持时间较长的患者已经超过1年。

吡咯替尼

在今年的ASCO大会上,国产药吡咯替尼公布了一项较大规模的II期临床试验结果:60名HER2变异的晚期肺癌患者接受了标准剂量的吡咯替尼治疗,有效率为31.7%,疗效维持的中位时间为7个月,中位无疾病进展生存时间为6.8个月。

波奇替尼Poziotinib

Poziotinib是一个专门针对EGFR和HER2基因20号外显子突变,而设计的特异性靶向药。ZENITH20 Ⅱ期试验正在评估波奇替尼单药治疗20ins的疗效,试验招募EGFR(n=50)或 HER2 20ins(n=13)非小细胞肺癌患者,每日口服16mg Poziotinib,EGFR组和HER2组的大多数患者既往接受过铂类化疗(86%和77%)、TKI治疗(34%和15%)或PD-1/PD-L1治疗(54%和62%)。HER2组的12例可评估患者中,ORR为50%,经确认的ORR为42%,中位PFS为5.1个月,5例患者仍在接受治疗

[数据来源:2019年ASCO大会]。

TAK-788

TAK-788也是一个专门针对EGFR和HER2基因20号外显子突变,而设计的特异性靶向药。在80mg-160mg剂量范围内时,18名EGFR Exon 20插入突变患者中有6名部分缓解(其中3名待确认),1名完全缓解,6名疾病稳定,客观有效率为39%,疾病控制率为94%,4名已确认有效的患者中位有效持续时间超过222天,其中3名仍在临床组中。只有1名HER2 Exon 20插入突变部分缓解,而且有待确认[数据来源:2019年ASCO大会。

Enhertu(DS-8201)

抗体偶联药物(ADC)Enhertu(DS-8201)获得美国FDA授予的突破性疗法(BTD)认定,用于治疗HER2阳性,在铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。2021 NCCN指南也新增了靶向HER2的抗体偶联药物Enhertu(DS-8201),给HER2突变非小细胞肺癌患者带来了更多的选择。

该突破性疗法认定是基于Enhertu在正在进行的2期临床DESTINY-Lung01的试验数据和已在Cancer Discovery上发表的1期试验数据。

3月份,第一三共和阿斯利康公布了共有60名经治HER2突变或过度表达的癌症患者参与的1期临床研究的结果,其中包括18名NSCLC患者,20名大肠癌(CRC)患者,和其他几名不同肿瘤类型的患者。数据显示,Enhertu使28.3%的患者肿瘤缩小,并使患者的中位无进展生存期(PFS)达到7.2个月。其中,NSCLC患者的客观缓解率最高,有55.6%的患者肿瘤被缩小,中位缓解时间达10.7个月。在携带HER2突变的NSCLC患者中的疗效更为明显,Enhertu使该组中72.7%的患者得到缓解。

DESTINY-Lung01是一项全球性、多中心、开放标签2期研究,评估Enhertu在170例HER2突变(n=90)或HER2过表达的(n=80)、不可切除和转移性非鳞状NSCLC患者中的安全性和有效性。这些患者经过一种或多种疗法(包括化疗、分子靶向疗法和免疫疗法)治疗后疾病仍进展。主要终点是客观反应率(ORR),主要的次要终点包括反应时间、疾病控制率、无进展生存期和总体生存期。

目前的数据显示,DESTINY-Lung01试验中Enhertu的耐受性和总体安全性与1期临床结果相一致。最常见的不良事件(n=42)是胃肠道和血液系统疾病,包括恶心、脱发、贫血、食欲下降和中性粒细胞减少。 HER2突变型NSCLC患者中有5例与药物相关的间质性肺病(ILD)和肺炎,均为2级。没有与ILD相关的死亡。

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关键词:
患者,外显子,肺癌,突变,治疗

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