不同佐剂延长周围神经阻滞时效的作用:一项系统综述及网状荟萃分析

2021
11/24

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古麻今醉
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周围神经阻滞(PNB)广泛用于四肢手术,为患者提供良好术后镇痛的同时可以减少阿片药物使用减轻药物副作用,但单次阻滞时长限制了其应用范围。

编译: 黄政康、王 娜 点 评:袁红斌
  海军军医大学附属长征医院    
 
周围神经阻滞(PNB)广泛用于四肢手术,为患者提供良好术后镇痛的同时可以减少阿片药物使用减轻药物副作用,但单次阻滞时长限制了其应用范围。为了突破这一限制,麻醉医生们常使用佐剂来提升单次阻滞的效果。   今天我们为大家带来《Anesthesia & Analgesia》杂志近期的一篇系统综述,看看不同佐剂神通几何?  

背景与方法

周围神经阻滞用于四肢手术虽好,却仍有显著的局限性。最突出的问题是:单次阻滞的时长有限,随着药效的消退,术后镇痛效果也会逐渐变弱甚至出现反跳痛。麻醉医生往往既想延长单次阻滞的时间,又想减轻神经毒性及注射损伤。辅助镇痛(静脉给予镇静镇痛药物)或者放置连续输注导管可以显著延长术后镇痛时间,但药物副作用、导管放置困难等问题均促使临床医生仍在寻求周围神经阻滞的最佳佐剂。
本文的两位作者独自从PubMed、EMBASE、Web of Science等数据库检索了2020年5月18日之前发表的相关研究,并通过Cochrane Library.ClinicalTrials.gov对正在进行但尚未发表的相关试验进行了评估。检索公式1使用医学主题词和文本词:右美托咪定、芬太尼、吗啡、舒芬太尼、地塞米松、可乐定、肾上腺素、曲马多、硫酸镁以及丁丙诺啡。检索公式2使用医学主题词(“anesthetics, local”、“nerve block”、“adjuvants, pharmaceutic”)以及文本词(PNB、local anesthesia、infiltration anesthesia、adjuvant、regional anesthesia)。检索结果1和2进行“A  ND  ”运算。最后,将检索结果限定为以英语发表的RCT研究。  

研究结果与结论

主要结果

该研究最终纳入53项试验,总计3469名患者(图1)。涉及舒芬太尼、肾上腺素和吗啡等佐剂的试验由于研究类型可能增加meta分析的绝对误差而被排除。因此,纳入网状meta分析的佐剂分别是地塞米松、右美托咪定、丁丙诺啡、硫酸镁、可乐定、芬太尼以及曲马多。上述7种佐剂均可比较感觉阻滞(SB)的持续时间,6种可以比较运动阻滞(MB)的时间及首次镇痛请求(FAR)的时间。

纳入与排除流程图 

SB组共计49篇文章,59个研究队列,MB组共49篇文章,57个研究队列,FAR组共38篇文章,43个研究队列。总计3469名患者被随机分配到不同干预组,其中安慰剂组1588名。(图2)  
 

图2 纳入研究的网络图  

A:感觉阻滞时间网络图;B:运动阻滞时间网络图;C:首次镇痛请求时间网络图。

节点的大小对应该干预项的研究数量。连线粗细对应该组比较的研究数量。 

混合比较中主要及次要结果的置信度评分证据水平为4高1极低,间接比较中则为2高4极低。本研究中SB时间、MB时间以及FAR时间如图3示。  
 

图3 SB时间、MB时间以及FAR时间的网状meta分析

图A:感觉阻滞时间和运动阻滞时间 图B:首次镇痛请求时间 数据以MD(95%CI)显示。图A左下三角形为感觉阻滞时间,数值比较应从左至右读,即数值大于0表示相应列干预措施较相应行干预措施更有效。图A右上三角为运动阻滞时间,数值比较应从右至左读,即小于0的值表示相应行中的干预更有效。Bup:丁丙诺啡;Clo:可乐定;Dexa:地塞米松;Dexm:右美托咪定;Fen:芬太尼;MgS:硫酸镁;Pla:安慰剂;Tra:曲马多。 

结果显示:地塞米松(5.73h4.16~7.30)、右美托咪定(4.51h3.52~5.50)、芬太尼(3.59h0.11~7.06)、可乐定(2.75h1.46~4.04)以及硫酸镁(2.81h0.01~5.60)等佐剂可显著延长感觉阻滞时间(4A)。地塞米松(4.20h2.51~5.89)、右美托咪定4.04h2.98~5.11)、芬太尼(4.42h0.78~8.06)和可乐定(2.93h1.69~4.16)可显著延长运动阻滞时间(图4B)。地塞米松(8.71h6.63~10.79)、芬太尼(6.70h,3.11~10.29)、右美托咪定(5.25h4.08~6.43)、曲马多(6.03h,2.21~9.84)以及可乐定(3.35h1.82~4.87)可显著延长首次镇痛请求时间(图4C)。   
 

图4 比较干预组和安慰剂组SB、MB和FAR时间的森林图  
干预措施的排序根据其表面下曲线累积排名得出,并与安慰剂组进行比较。图ABC分别对应感觉阻滞时间、运动阻滞时间以及首次镇痛请求时间各干预措施相较安慰剂的疗效。黑色水平线表示CI,红线表示预测区间。N为报告结果的试验总数(占纳入研究的百分比);n为可获得各自结果的患者总数(占样本量的百分比)。CI:置信区间;MD:均值差、PrI:预测区间。   
依据上述结果,佐剂效力的排名概率如下:延长感觉阻滞时间最有效的是地塞米松(93.7%),曲马多(35.6%)效果最差。运动阻滞方面,地塞米松(79.1%)最有效,硫酸镁(31.9%)效果最差。首次镇痛请求方面,地塞米松(95.0%) 最有效,硫酸镁(21.5%)效果最差。由此推测,地塞米松作为局麻药佐剂,延长阻滞持续时间的概率最高。  
为了减小研究中不同局麻药产生的偏倚,作者们开展了亚组分析。虽然只有罗哌卡因相关研究有足够的试验数量以进行亚组分析;且主要结果的高偏倚风险仍然存在(也存在发表偏倚),作者们认为亚组分析的结果较前基本一致。与安慰剂组相比,地塞米松、右美托咪定以及可乐定显著延长SB时间(5.59h,3.67~7.51;4.51h,3.32~5.70;2.95h,1.64~4.26)、MB时间(4.17h,1.85~6.48;4.03h,2.70~5.35;3.10h,1.76~4.43)以及FAR时间(10.01h,7.95~12.08;4.78h,3.73~5.83;3.41h,2.21~4.60)(图5B)。值得注意的是,此三者中地塞米松显著延长了FAR时间(右美5.23h,2.92~7.54;可乐定6.61 h,4.29~8.92)。   
 

图5SB、MB以及FAR的亚组分析森林图

讨论

该研究对于不同佐剂的镇痛效果提供了进一步的证据支持。主要及次要结果表明:在局麻药中添加右美托咪定、芬太尼、地塞米松或可乐定作为佐剂,可使SB及FAR时间延长2至4小时;而右美托咪定、地塞米松以及可乐定延长MB时间的效果较为接近。亚组分析的结果类似,且显示地塞米松的FAR延时作用远长于可乐定或右美托咪定。
自周围神经系统中发现阿片受体以来,单用阿片药物或联合局麻药实施PNB的热点已持续数十年。然而,间接比较的结果显示,芬太尼在延长局麻药作用时间方面并未优于地塞米松、可乐定或右美托咪定。由于芬太尼的研究数量不足,其疗效无法进一步由亚组分析评估。因此,需要更多的随机对照试验以研究其对周围神经阻滞效果的作用。
至于α 2 肾上腺素能激动剂。如可乐定,最初被用作降压药,后有研究报告称,经肌间沟导管局部给药较静脉给药可提供更好的镇痛效果。另有一项meta分析提示:周围神经或神经丛阻滞时,在局麻药中添加可乐定可延长术后镇痛时间约2小时。这与本研究观察到的结果类似。而且右美托咪定已被认为是一种安全有效的局麻药佐剂,可显著延长单次阻滞的持续时间。meta分析提示神经周围应用右美托咪定可改善臂丛阻滞的起效时间及镇痛效果。本研究结果也表明右美托咪定可以显著延长SB和FAR时间,且SB时间比可乐定更长,同时不显著延长MB时间。这表明作为周围神经阻滞时的局麻药佐剂,右美托咪定可能比可乐定更适合。
地塞米松虽早已被用作区域麻醉佐剂,但其潜在机制尚不清楚,可能包含抑制伤害性C纤维传导以及抗炎作用。本研究中,地塞米松可显著延长镇痛时间4~7小时。且亚组分析中,地塞米松延长FAR时间约10小时,优于右美托咪定及可乐定。因此,地塞米松可能是延长局麻药镇痛时间的最佳佐剂。然而,同样被延长的运动阻滞时间可能会影响下肢手术患者早期下地行走。
当然该研究存在几个局限性。首先,受限于纳入研究的原始数据,作者们没有评估各佐剂的副作用。其次,亚组分析未能改善该研究的内部高异质性,因此该研究结果的外部有效性可能下降。可能的影响因素如下:首先,无一患者采用全身麻醉。有报告表明,一些全麻药的作用可能会持续到术后FAR。其次,尽管静脉给予镇静药可以延长局麻药的局部阻滞效果,作者们没有评估这一影响。第三,研究的内在因素,例如:单个研究的样本量较小、被研究人群的潜在差异、不同的手术类别、以及未按剂量区分佐剂或局麻药。

结论

本研究结果表明:地塞米松、右美托咪定以及可乐定可显著延长感觉、运动阻滞时间以及首次镇痛请求的时间间隔。此外,如果不介意延长运动阻滞时间,且极为看重FAR时间,那么选用地塞米松可能更为合理。然而,无论选择哪种佐剂,临床医生都应持续监测患者的运动阻滞持续时间。

骨麻征途的点评

为了追求长时间的镇痛,周围神经阻滞时麻醉医生往往会添加佐剂。但何种佐剂效果最好,本文给出了自己的答案。本研究显示右美托咪定、地塞米松或可乐定作为佐剂,均可延长SB及FAR时间。地塞米松的FAR延时作用远长于可乐定或右美托咪定。如不介意其对MB时间的延长,地塞米松是很好的选择。

然而,作为研究最多的一种神经阻滞佐剂,多项Meta分析评估了局部或全身给予地塞米松对周围神经阻滞的效果,结论并不一致。不同与以往的Meta分析,本文所采用的网络meta分析是从传统Meta 分析发展而来的一种方法,即从标准的两组试验Meta 分析扩展为同时将多个不同处理因素进行相互分析比较的方法,其最大的优越性在于可以将治疗同类疾病的不同干预措施汇总后进行定量化的统计分析。但也必须意识到在方法学部分,网络meta分析仍有一些需要进一步探讨的问题,如纳入研究质量评价标准选择问题,异质性处理问题,如何规范化报告问题等。

同时我们要注意,几乎所有局麻药物或其佐剂都具有神经毒性、细胞毒性效应;高浓度的局麻药物、长时间的传导阻滞均可导致神经细胞、髓鞘结构的破坏、神经结缔组织的急性炎症反应或慢性纤维化过程。故仍需更多的临床研究来探索合适的局麻药和佐剂、合适的浓度和剂量以及合适的阻滞时间。

编译:黄政康、王娜
点评:袁红斌
(本栏目由仙琚制药公益支持,仅供医学专业人士参考)  
原文链接:  Xuan Chengluan,Yan Wen,Wang Dan et al. The Facilitatory Effects of Adjuvant Pharmaceutics to Prolong the Duration of Local Anesthetic for Peripheral Nerve Block: A Systematic Review and Network Meta-analysis.[J] .Anesth Analg, 2021,  133  :  620-629  .
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关键词:
时间,佐剂,研究,阻滞,地塞米松

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