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AASLD热评 | 牛俊奇：多种在研乙肝新药初步数据良好，我们离“乙肝治愈”越来越近

2021

11/24

临床肝胆病杂志

A-

A+

多种在研乙肝新药初步数据良好，我们离“乙肝治愈”越来越近

编者按

2021年肝病学领域的年度压轴盛会——第72届美国肝病研究学会年会（AASLD2021），于11月12日至15日以虚拟数字会议（The Liver Meeting Digital Experience, TLMdX）的形式召开，展示肝病学领域最前沿的研究进展，各路专家学者也对学术热门话题进行了精彩的交流与讨论。

慢性乙型肝炎（CHB）是每年AASLD年会的最热门课题之一，而近年来治疗CHB的新思路、新途径不断涌现，AASLD年会也成为各种在研新药信息发布的重要平台。临床工作者和患者都希望，新兴治疗手段能实现乙肝“功能性治愈”乃至彻底治愈的目标。《国际肝病》特邀吉林大学第一医院牛俊奇教授对本届AASLD年会上公布的多个乙肝治疗新药相关研究数据进行点评，将相关课题的最新进展分享给广大读者，并展望领域的未来发展趋势。

LP4 新型高效HBV核心抑制剂ABI-4334用于治疗HBV慢性感染的临床前数据

研究概要：核心抑制剂是一类具有提高治愈率潜力的新型抗HBV药物，作用机制主要为：1）抑制pgRNA衣壳化，从而阻止新病毒颗粒的组装和释放；2）破坏衣壳正常化组装，阻止新的cccDNA形成。ABI-4334是一种在研的新型高效核心抑制剂，该研究公布了其临床前效力数据。

研究显示，ABI-4334在原代人肝细胞（PHH）中能有效抑制pgRNA被核衣壳包装（EC₅₀=0.51 nmol/L）和cccDNA的形成（EC50=2.4 nmol/L），在AD38（EC50=1.2 nmol/L, HBV DNA）和 HepG2-NTCP（EC50=2.4 nmol/L, HBeAg）细胞系中观察到了相似的效力；7种细胞系和原代细胞均未观察到细胞毒作用，提示了对乙肝病毒核心抗原的良好抑制效果，预计ABI-4334将于2022年进入临床I期研究。

专家点评

ABI-4334是美国Assembly公司研发的第四个新型HBV核心抑制剂，本次报告的研究数据主要在细胞层面，体现了ABI-4334较强的抑制作用，且未发现细胞毒作用，研究还基于动物研究数据构建药代动力学模型，确认了ABI-4334的最高/最低暴露量，为进一步的临床研究提供重要依据，期待它在临床I期研究中取得更好成果（详细点评见视频）。

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LP7 新型HBV衣壳组装调节剂ZM-H1505R在不同升剂量下，对健康人群多次给药的安全性、耐受性和药代动力学特点（第2部分）

研究概要：ZM-1505R是一种小分子HBV衣壳组装调节剂，对多数耐其他衣壳调节剂治疗的变异HBV有效。此前已报告ZM-1505R对健康人群单次给药的安全性、耐受性和药代动力学特点（第1部分），本研究继续报告以安慰剂为对照，ZM-1505R 75、150、300 mg 多次给药的相关数据。

数据显示，连续口服ZM-1505R75、150、300 mg 14天，在健康受试者中安全且耐受性好，12名受试者共报告19起治疗后出现的不良事件（TEAEs），其中11起见于ZM-1505R给药组，最常见的不良事件为消化道反应（ZM-1505R组4/18），但均被判定程度轻微，300 mg组有1例患者因淀粉酶、脂肪酶偏高退出研究，但未出现更加严重的副作用。

给药过程中，ZM-1505R的平均血浆AUC和Cmax随剂量递增逐渐升高，至第13/14天时达到稳定状态，半衰期为12.2~21.7 h；第14天时各组平均血浆Cmin分别为ZM-1505R经蛋白质调整后HBV DNA EC50值的6.3、18.2和37.5倍。

专家点评

从本次研究的结果来看，ZM-1505R表现出较好的治疗安全性，目前该药已在我所在的中心进行了临床Ib期研究阶段，我可以透露的是临床研究进展顺利，所有受试者已经完成给药和随访。结果会在近期公布。ZM-1505R与既往I/II类衣壳抑制剂不同，有更新的化学结构，希望它能突破既往药物的不足，但还需要更多临床数据（详细点评见视频）。

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LP12 皮下注射REP 2139-Mg，对HBV/HDV合并感染患者进行同情用药治疗情况

研究概要：基于核酸聚合物（NAPs）药物REP 2139-Mg的联合疗法，既往已体现清除慢乙肝患者体内血清HBsAg，改善转氨酶显著升高，乃至实现HBV/HDV感染功能性治愈的疗效，本次研究报告一例皮下注射REP 2139-Mg，治疗HBV/HDV合并感染且有肝硬化患者的真实案例。

患者为男性、51岁、非裔，自2005年被确诊HBV/HDV合并感染及肝硬化，既往使用过富马酸替诺福韦酯（TDF）+聚乙二醇干扰素（pegIFN），以及TDF+pegIFN+bulvertide治疗，后仅保留TDF治疗，pegIFN+bulvertide停用8个月后，患者接受250 mg REP 2139-Mg皮下注射治疗（每周一次，每次125 mg），报告的不良反应主要为注射部位轻微不适、硬结及瘙痒。

REP 2139-Mg治疗起效迅速，第4周时HDV RNA已测不到，HBsAg定量在第15周时<0.05 IU/mL，治疗第12周时患者实现HBsAg血清转换，治疗后患者一度出现明显的ALT、AST和GGT等转氨酶反跳，第9周时ALT达373 U/L，但此后迅速复常，肝肾功能指标在治疗过程中整体保持稳定，REP 2139-Mg整体体现了安全、有效的治疗价值。

专家点评

这次病例报告虽然属于个例，但REP 2139-Mg对HDV有非常好的抑制作用，对开发新的靶向治疗药物有重要的指导意义（详细点评见视频）。

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LP13 TLR7激动剂RO7020531用于未接受抗病毒治疗CHB患者的临床I期安全性、药代动力学、药效动力学和抗病毒活性研究

研究概要：激动Toll样受体（TLR）可激活固有及适应性免疫，有望在联合治疗中实现CHB的功能性治愈，RO7020531是TLR7激动剂RO7011785的双前体药物，既往以170 mg剂量隔日给药（QOD）时，对健康受试者及已达病毒学抑制的CHB患者给药安全可耐受，本次研究评估了其用于20例未经抗病毒治疗CHB患者的安全性、PK、PD和抗病毒活性。

20例患者按3:1分组服用150 mg RO7020531或安慰剂QOD，治疗组有4例患者发生与TLR7激活相关的不良事件(流感样症状和发生)，4例患者因不良事件或新冠肺炎防控退出研究。治疗组患者IFN-α及IP-10上升，提示TLR7通路激活，与既往治疗已达病毒学抑制患者保持一致。治疗组患者均有HBV DNA下降，两组患者平均HBV DNA定量较基线下降0.68/0.18 log10 IU/mL，1例患者HBsAg定量下降>1 log10。RO7020531治疗使CHB患者的HBV DNA定量有所下降，反映了免疫调节产生了轻微的抗病毒作用。

专家点评

RO7020531治疗使CHB患者的HBV DNA定量有所下降，反映了免疫调节产生了一定程度的抗病毒作用。期待在后续临床研究中，与其他机制的药物联合使用的效果（详细点评见视频）。

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LP29 肝指向性PD-L1靶向单链寡核苷酸药物RO7191863治疗CHB患者的耐受性、药物动力学、药代动力学I 期研究的首次报告

研究概要：靶向PD-1/L1通路也是CHB治疗的全新策略之一，但既往主要使用单克隆抗体，RO7191863则是肝指向性、靶向PD-L1的单链寡核苷酸药物（经锁核酸修饰），能够诱导PD-L1的mRNA降解。既往概念验证性研究已证实，其能够有效结合靶标，扩增肝脏内CD4/CD8+ T细胞、NK细胞及抗原提呈细胞水平，诱导剂量依赖性抗病毒应答。

本次报告的临床I期研究入组25例经抗病毒治疗已达病毒学抑制的CHB患者（无显著肝纤维化证据），分别接受RO7191863（23例）或安慰剂皮下注射，注射次数及剂量递增，最大为5剂3.0 mg/kg（每两周一次），每次给药后RO7191863出现在血浆内的中位Tmax为2小时。7例治疗组患者报告与治疗相关的不良事件，其中5例为头痛，2例为注射部位反应，无严重不良事件或免疫相关不良事件，无患者因不良事件停药。

在最大剂量（3.0 mg/kg, Q2W）治疗下，6例治疗组患者HBsAg定量较基线平均最大下降0.3 log10 IU/mL，一例基线HBsAg定量<2.5 log10 IU/mL的患者，HBsAg定量最大降幅达0.6 log10 IU/mL，同时伴有ALT上升、可溶PD-L1水平下降，提示免疫应答恢复。

专家点评

RO7191863是一种经过锁核酸（LNA）技术修饰的单链寡核苷酸药物，本次临床研究探索有非常积极的意义，能够开创CHB治疗乃至靶向PD-1/L1通路治疗的全新途径（详细点评见视频）。

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（来源：《国际肝病》编辑部）