肺段切除治疗磨玻璃影为主早期肺癌的围术期及远期效果

摘要

目的  分析解剖性肺段切除手术治疗以磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）为主早期肺癌的围术期效果及远期预后。

方法  从我科前瞻性建设的中国西部肺癌数据库中收集2009~2018年行意向性解剖性肺段切除肺癌 756 例患者［肿瘤直径（T）≤2cm、GGO≥50%］的数据，分析围术期及远期疗效。男233例、女523例，中位年龄53（25~83）岁。其中简单肺段290例（38.4%），复杂肺段466例（61.6%）。所有患者术后病理诊断均为腺癌，其中微浸润型腺癌338例（44.7%），浸润型肺腺癌418例（55.3%）。

结果  中位手术时间115（38~300）min，中位术中失血量20（5~800）mL，中位术后住院时间4（2~24）d，术后并发症58例（7.7%），无围术期死亡。全组中位随访时间为43.0（30.1~167.9）个月。5 年总生存率99.5%［95%CI（98.8%，100.0%）］，5 年无复发生存率98.8%［95%CI（97.5%，100.0%）］，5 年肺癌特异性生存率100.0%。

结论  肺段切除在GGO为主的早期肺癌患者中具有良好的围术期效果和极佳的远期生存。

正文

肺癌的发病率在全球范围内逐年增加，是死亡率最高的恶性肿瘤[1]。近年来，随着低剂量螺旋CT在肺癌筛查的广泛应用[2]，越来越多的以磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）为主（GGO≥50%）的早期肺癌被检出。以GGO成分为主的肺癌往往生长缓慢，表现出惰性的生物学特征，外科治疗后预后好[3-6]。对于这类患者在保证肿瘤学效果的基础上，保证术后良好的生活质量更为迫切。肺叶切除术仍是早期肺癌的标准治疗手段，但越来越多的证据表明肺段切除术在高度选择的患者中可获得不亚于肺叶切除的围术期和长期治疗效果，且能更好地保留患者肺功能[7-10]。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南亦推荐：肿瘤直径（T）≤2 cm、GGO≥50%的早期肺癌可行肺段切除术[11]。肺段切除术较肺叶切除术技术更复杂[12]，目前尚缺乏大样本的研究证据来佐证肺段切除术的远期疗效。本研究旨在评估解剖性肺段切除术在治疗T≤2 cm、GGO≥50%早期肺癌的围术期效果及远期疗效。

1   资料与方法

1.1   临床资料

研究纳入我科前瞻性建立的中国西部肺癌数据库（Western China Lung Cancer Database，WCLCD）中2009~2018年行解剖性肺段切除术的肺癌患者。纳入标准：（1）肿瘤T≤2 cm；（2）GGO≥50%；（3）病理确诊为肺癌；（4）行解剖性肺段切除术（允许纳入多发病灶患者并同期手术切除者，但要求肺段切除病灶为主病灶）。排除标准：（1）原位癌；（2）有肺癌病史；（3）病理资料不全；（4）生存资料不全。

1.2   手术方法

术前通过胸部高分辨率薄层CT进行术前规划，辨识肺段血管、支气管的分支及毗邻结构，必要时结合三维重建辅助识别。麻醉、切口、手术入路等见团队既往报道[13-15]。术中使用手指触摸或术前CT引导下穿刺对结节进行定位。肺段切除术遵循“单向式”理念，由肺门开始，由表及里，单向层次递进，结合术前CT识别、处理靶段血管、段支气管，使用“膨胀萎陷法”或“荧光显像法”识别段间平面，使用切割缝合器为主处理段间平面。常规切除肺内及肺门淋巴结，并行叶特异性纵隔淋巴结清扫或系统性纵隔淋巴结采样。要求切缘与肿瘤间距>2 cm，或大于肿瘤最长径。对于靠近肺段边界的肿瘤，则适当跨段切除或行联合肺段（亚段）切除以保证足够切缘。当术中发现切缘未满足要求时，再行部分楔形切除以满足切缘。右侧背段、全基底段，左侧固有段、舌段、背段、全基底段为简单肺段，其它肺段、联合肺段（亚段）切除或多部位肺段切除为复杂肺段。术后预防性使用抗生素并给予化痰、镇痛、抗凝等对症支持治疗。复查胸部X线片显示肺复张良好、无明显漏气、24 h胸腔引流量≤300 mL即拔除引流管。所有患者术前均已签署知情同意书。

1.3   数据收集及定义

从 WCLCD 回顾性收集我科肺癌手术患者资料，由两名全职科研助理维护，两名高级职称医师监管。我们从数据库中获取患者的基线资料、围术期数据和生存数据。（1）基线资料包括：年龄、性别、吸烟史、主诉、合并症、肿瘤大小、肿瘤位置、第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、是否是多原发肺癌、恶性肿瘤病史等。（2）围术期数据包含：术中情况、术后并发症及术后住院时间。术中情况包括：手术方式［开胸/电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）］、手术时间、出血量、淋巴结清扫情况、中转开胸率等。（3）术后并发症：持续肺漏气（超过5 d）、肺炎、肺不张、心脑血管并发症、胃肠道并发症、乳糜胸、伤口愈合不良/感染等。（4）病理分期参考国际肺癌组织（IASLC）提出的第8版TNM分期系统[16]，对于多原发肺癌分期以主病灶为分期依据。（5）生存数据包括：总体生存期（overall survival，OS），无复发生存期（recurrence-free survival，RFS），肺癌特异性生存期（lung-cancer specific survival，LCSS）。OS定义为自手术日期起至死亡或随访截止的时间；RFS定义为自手术日期起至出现局部复发、远处转移、死亡或随访截止的时间；LCSS定义为自手术日期起至因肺癌死亡或随访截止时间。患者术后1个月、3个月于门诊复查，术后5年内每6个月复查，术后5年以后每年复查。

1.4   统计学分析

使用R软件（版本3.5.1）进行统计学分析。分类变量用例数及比例描述，非正态分布的连续变量用中位数及范围描述。生存资料使用Kaplan-Meier方法进行计算。使用R包“survival”及“survminer”分别进行生存分析和绘制生存曲线。结合现有文献报道及临床经验[16-17]，病理类型、多原发肺癌、肿瘤直径、肿瘤位置可能与肺段切除术的预后相关，我们根据上述指标进行亚组分析。

1.5   伦理审查

此研究已获四川大学华西医院生物医学伦理委员会批准（2021-1435）。

2   结果

2.1   患者临床及病理特征

本研究共纳入756例行肺段切除术、以 GGO 为主早期肺癌患者。中位年龄53（25~83）岁。高龄患者（>70岁）68例（9.0%），女性患者523例（69.2%），不吸烟患者636例（84.1%）、无临床症状者623例（82.4%）。术后病理均为腺癌，其中微浸润型肺腺癌338例（44.7%），浸润型肺腺癌418例（55.3%）（表1）。

756例肺段切除术中，简单肺段290例（38.4%），复杂肺段（包括多部位肺段手术）466例（61.6%）（表2）。同期行双侧肺段切除术患者5例，同期行单侧多个病灶切除患者145例（19.2%），证实为多原发肺癌患者65例（8.6%）。

2.2   围术期结果

中位手术时间115（38~300）min，中位术中出血量20（5~800）mL。开胸手术18例（2.4%），胸腔镜手术738例（97.6%），中转开胸2例（0.3%）（原因分别为严重胸膜粘连导致意外出血、肺门淋巴结严重钙化）。中位淋巴结清扫站数4（4~10）站, 其中N1站淋巴结2（2~6）站，N2站淋巴结2（2~4）站。中位淋巴结清扫个数7（5~33）枚，其中N1站淋巴结3（2~26）枚，N2站淋巴结4（3~11）枚。中位术后住院时间4（2~24）d。术后发生并发症患者58例（7.7%），其中最常见并发症为持续肺漏气 33 例（4.4%），其它并发症包括肺部感染 8 例（1.1%）、乳糜胸5例（0.7%）、伤口愈合不良3例（0.4%）等。本组病例无围术期死亡（表3）。

2.3   生存结果

末次随访时间2021年6月，中位随访时间43.0（30.1~167.9）个月。3例患者出现局部复发或远处转移：2例分别于术后4.1个月、26.4个月出现骨转移，目前都存活；1例于术后43.9个月出现纵隔淋巴结、脑、骨转移，于术后82.9个月死亡。共3例患者死亡，死亡原因分别是肺癌脑转移、T细胞淋巴瘤、脑血管意外（表4）。所有患者5年OS率为99.5%［95%CI（98.8%，100.0%）］，5年RFS率为98.8%［95%CI（97.5%，100.0%）］，5年LCSS为100.0%（图1）。在亚组分析中（表5）：（1）浸润型腺癌亚组5年OS率为99.8%［95%CI（99.3%，100.0%）］，5年RFS率为98.8%［95%CI（97.7%，100.0%）］；（2）T>1 cm亚组5年OS率为99.1%［95%CI（97.9%，100.0%）］，5年RFS为98.1%［95%CI（96.1%，100.0%）］；（3）多原发患者亚组5年OS率、RFS率均为100.0%；（4）左肺上、下叶亚组5年OS率分别为99.1%［95%CI（97.2%，100.0%）］、99.0%［95%CI（97.0%，100.0%）］，5年RFS率分别为97.9%［95%CI（95.0%，100.0%）］、98.7%［95%CI（96.1%，100.0%）］；右肺上、下叶亚组5年OS率均为100.0%，5年RFS率分别为99.1%［95%CI（97.4%，100.0%）］、99.7%［95%CI（99.0%，100.0%）］。

3   讨论

本研究通过总结分析756例T≤2 cm、GGO≥50%的早期肺癌行解剖性肺段切除术后围术期效果及远期生存，显示对这类肿瘤行意向性解剖肺段切除安全可行，手术时间短，术中出血量较少，术后并发症发生率较低，无围术期死亡；且可获得极佳的远期疗效（5年OS率为99.5%，5年RFS率为98.8%，5年LCSS率为100.0%）。

自1995年以来，肺叶切除术一直作为早期肺癌的标准治疗方式[18]。近年来，多项回顾性研究[19-21]提示，对于高度选择的早期肺癌患者，肺段切除术的治疗效果不劣于肺叶切除术。Winckelmans等[22]通过纳入28篇研究进行Meta分析发现，对于临床Ⅰ期肺癌患者肺叶切除术的整体预后更好，但在T≤2 cm的亚组中肺段切除术与肺叶切除术无明显差异。尽管如此，基于大样本美国SEER数据库报道的T≤2 cm的临床Ⅰ期肺癌患者肺段切除术后5年OS率仍较低（74.4%）[19]。肺段切除术在既往报道中预后较差的主要原因可能是纳入患者手术年份早，有较多的病例为妥协性肺段切除；纳入的病例异质性高，且纳入的基本都是实性结节。随着对小结节样早期肺癌生物学行为认识的逐渐深入，适合行意向性解剖性肺段切除术的结节类型逐渐被揭示。研究[23-24]发现，在影像学上GGO成分的比例预示着恶性程度的高低，GGO≥50%的早期肺癌，其生长行为较为惰性，极少有脉管浸润和淋巴结转移（特异性高达96.4%）。对于T≤2 cm、GGO≥50%的肺癌患者行肺段切除术预后良好，Tsutani等[7]报道56例患者的3年RFS率为96.1%，与肺叶切除术相当；Chiang等[25]报道139例的5年无疾病生存率为96.7%。但上述研究所纳入病例数均较小，关于此类早期肺癌患者行肺段切除术的研究仍然缺乏大样本数据支持。

本研究通过对756例行肺段切除术且中位随访时间达43.0个月的T≤2 cm、GGO≥50%早期肺癌患者分析发现，其术后5年OS率为99.5%，5年RFS率为98.8%，5年LCSS率为100.0%，预后极好。本研究共中有3例死亡，其中2例分别因T细胞淋巴瘤、脑血管意外5年内死亡；1例因肺癌脑转移而术后82.9个月死亡。复发转移3例，部位为纵隔淋巴结、脑、骨。死亡及复发转移主要发生在T>1 cm、浸润型腺癌患者，这一结果与既往研究[16]一致。有少数研究报道肺段切除术的预后与肿瘤位置相关，Jones等[17]通过对416例意向性肺段切除患者研究发现右侧背段的预后相对较差；JCOG-0802研究中发现对比肺叶切除时，左侧下叶的肺段切除风险值高于其它部位[26]。但上述2项研究中，分组标准不同，且部分分组样本量较少，切除肺段位置与预后的关系目前尚无明确结论。本研究中，不同部位手术患者预后差异无统计学意义，但是肺段切除的难度与位置明显相关，如外、后基底段段门位置更深、解剖结构更加复杂，在肺裂发育不良的患者中尤为明显，术者应根据自身能力合理选择手术方式。

目前肺段切除术对含GGO成分更少、肿瘤直径更大的Ⅰ期GGO肺癌患者远期疗效仍在探索之中。对于T≤2 cm、GGO<50%的肺癌：日本JCOG-0802多中心随机对照试验中肺段切除术组5年OS率为94.3%，5年RFS率为88.0%；另一项回顾性研究[27]报道的10年LCSS率为83.1%。对于T≤3 cm、GGO≥50%的肺癌，Im等[28]开展的多中心前瞻性研究发现173例行肺段切除术的患者5年OS率约为95%。此外，对于T≤3 cm、实性成分≥0.5 cm 的GGO肺癌患者行肺段切除术5年累积复发率为5.3%[29]。尽管以上报道肺段切除术对于不同类型Ⅰ期GGO肺癌患者的预后尚可，但对于GGO<50%和T>2 cm的Ⅰ期肺癌患者行肺段切除术仍应谨慎，有待更多大样本、前瞻性的研究验证。

VATS相比传统开胸手术创伤更小、疼痛更轻、恢复更快，因而具有更好的围术期效果。本研究纳入的解剖性肺段切除术中，VATS占比97.6%，开胸手术占比2.4%。在VATS肺段切除术中，段门解剖位置较深，解剖变异较多，给段间平面识别、靶段血管和段支气管的判断和处理带来了巨大挑战。为解决上述难题，本中心将“单向式”的理念应用于肺段切除术，并提出了“干-支法”、“肺下韧带入路”等一系列技术方法[13-15]，在临床实践中我们也验证了这一系列方法的有效性和安全性。从手术操作的流畅性和熟练度来看，本研究中肺段切除术中位手术时间为115 min，术中出血量为20 mL。仅有2例患者因严重胸膜粘连导致意外出血、肺门淋巴结严重钙化而中转开胸，中转开胸率为0.3%，低于美国国家癌症数据库报道的肺段切除中转开胸率6.7%[30]。从术后并发症来看，本研究中肺段切除术后并发症发生率为7.7%，低于目前国际上报道的并发症发生率14.0%~28.4%[26, 31-32]。术后持续肺漏气是肺段切除术后最为常见的并发症。部分学者认为肺段切除术因手术难度较大，需要使用能量器械劈开肺实质等，会增加术后持续肺漏气发生率。日本JCOG0802研究报道术后持续肺漏气发生率为6.8%[26]，美国多中心大样本研究报道为7.0%[32]，而本组发生率为4.4%。本中心提出的“单向式”肺段切除术，从肺门处开始层层解剖，术中肺叶翻动少，主要使用切割缝合器处理段间平面，能够有效降低术后肺漏气风险。此外，术中充分鼓肺，发现漏气及时修补，对减少术后漏气亦有帮助。

本研究虽然为单中心回顾性研究，但纳入样本量大，能够真实反映肺段切除术对该类患者的治疗效果。综上，解剖性肺段切除对于T≤2 cm、GGO≥50%的早期肺癌患者具有极好的近远期疗效。

利益冲突：无。

作者贡献：刘伦旭、杨振宇、刘成武、梅建东、周健主导研究实施，负责选题与设计；朱云柯、蒲强、廖虎、马林、刘铮、郭成林、林锋参与研究设计，负责数据收集；杨振宇、刘成武负责数据统计分析；全体作者参与文章撰写；全体作者参与文章审阅。

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