新研究！小小的NXTAR竟能解决前列腺癌耐药难题？

驱动前列腺肿瘤生长的关键蛋白质——雄激素受体（AR）与睾酮的结合进一步刺激了前列腺肿瘤的生长。

现阶段，通过一些药物，例如AR拮抗剂恩杂鲁胺等，可降低雄激素水平，进而抑制肿瘤的生长。这些药物虽能短暂改善患者的病情，但最终都会因耐药性失去效用。

“耐药性问题局限了患者的用药选择。我们的研究团队志在为产生耐药性的患者开发新疗法。我们相信，我们的研究结论或许能带来一种更为有效的疗法。”圣路易斯华盛顿大学医学院泌尿外科教授Nupam P. Mahajan博士说。

Mahajan博士教授带领团队就前列腺癌恩杂鲁胺耐药性进行了深入研究，发现了一种长链非编码RNA（NXTAR），成果论文发表在美国癌症研究协会期刊《Cancer Research》上。

何为NXTAR?

研究人员将人类前列腺肿瘤样本植入实验小鼠身上，利用该团队自行研发的ACK1/TNK2小分子抑制剂(R)-9b，全面抑制了AR表达。通过深度探究AR的DNA片段，研究人员发现：当AR被抑制时，旁边的DNA分子将会产生一种长链的非编码RNA分子，这就是NXTAR（LOC105373241）。

NXTAR与肿瘤互相牵制：NXTAR和AR基因趋同，与AR结合时，能够降低AR的表达，进而抑制肿瘤生长。但NXTAR在肿瘤和细胞系中受到抑制。

ACK1/TNK2小分子抑制剂(R)-9b的应用，阻碍了AR与NXTAR结合并促进NXTAR表达，此时，NXTAR的第五表达序列NXTAR-N5就能够抑制AR表达和前列腺癌细胞的增殖。

“这或许意味着我们发现了一种肿瘤抑制因子。”Mahajan博士说。

研究表明，通过ACK1/TNK2小分子抑制剂(R)-9b使NXTAR水平上调，抑制AR表达，从而抑制前列腺肿瘤的生长。这种NXTAR药理恢复的方法，或可作为耐药性前列腺肿瘤的新疗法。

在此项研究中，ACK1/TNK2小分子抑制剂(R)-9b仅作为揭示NXTAR存在和作用的工具。但ACK1/TNK2小分子抑制剂(R)-9b本身就可以全面抑制雄激素受体的表达。

反观目前获批的药物，大多只能阻断雄激素与睾酮的结合，或降低体内整体的睾酮水平。

“我们希望将ACK1/TNK2小分子抑制剂(R)-9b和NXTAR开发成治疗产生耐药性的前列腺癌患者的新疗法。”Mahajan博士说：“目前可行的办法是将ACK1/TNK2小分子抑制剂(R)-9b和NXTAR-N5封装到同一个纳米颗粒中，进而以两种路径抑制AR。”

目前，Mahajan博士在华盛顿大学技术管理办公室的支持下，已就NXTAR作为治疗剂的潜在用途提交了专利申请。

此外，Mahajan博士此前任教的莫菲特癌症中心研究所也已提交了关于药物ACK1/TNK2小分子抑制剂(R)-9b的专利申请，并将其授权给了一家生物技术公司。

这项研究得到了美国国立卫生研究院（NIH)、国家癌症研究所（NCI）、前列腺癌基金会（PCF）、国防部（DOD）等部门的批准。

说明

转载文章请注明来源。

参考文献

Ghildiyal,Ruchi et al."Loss of long non-coding RNA NXTAR in prostate cancer augments androgen receptor expression and enzalutamide resistance."Cancer research, canres.3845.2020.5 Nov.2021,Doi:10.1158/0008-5472. CAN-20-3845