慢性粒细胞白血病（CML）阶段和治疗选择

慢性粒细胞白血病 治疗

1. 阶段和治疗选择

根据癌症进展的程度和身体状态探讨治疗方法。

癌症进展的程度被归类为“疾病分期”。

1) 疾病分期

慢性粒细胞白血病可分为三个阶段：慢性期、加速期、急变期。

(1) 慢性期

虽然白细胞数和血小板数增加，但多数患者没有明显症状，大部分患者在这一时期被确诊。如果在这一时期不进行治疗，或者即使进行了治疗也得不到很好的效果的话，经过3~5年的过渡期，会进展成急变期。如果进展到加速期、急变期，治疗就很难取得效果，因此治疗的目的是维持慢性期。

(2) 加速期

是介于慢性期和急变期之间的疾病分期。在白血病细胞增殖能力提高的同时，分化能力丧失，骨髓和外周血中被称为母细胞的未成熟细胞的比例增加。结果，通过治疗控制白细胞数量变得困难，脾脏肿大可能会加剧。有时会出现贫血、出血倾向、发烧。另外，也有不经过明显的加速期而转入急变期的情况。

(3) 急变期

也称为急性期，骨髓、外周血中的母细胞增加，导致类似于急性白血病的状态。可见由于红细胞减少引起的贫血症状、白细胞减少引起的感染并发症、发烧、血小板减少引起的出血症状等。与慢性期相同的治疗方法难以控制白细胞计数，白血病细胞可能会在骨骼、皮肤和淋巴结形成肿瘤。在急变期，白血病细胞有可能浸润大脑和脊髓周围的脑脊液和脑膜，甚至大脑本身。

2) 治疗选择

主要治疗是分子靶向治疗。如果疾病分期进展，将考虑增加分子靶向药物的剂量或变更分子靶向药、联合使用化疗或、造血干细胞移植等。

图3显示了慢性骨髓性白血病治疗的大致流程。和主治医生讨论治疗方针的时候请参考。

图3 慢性粒细胞白血病的治疗

改编自 日本血液学会主编《造血肿瘤诊疗指南 2013 版》（金原出版社）、

《造血肿瘤诊疗指南 2013年WEB版（第1.2版）》（日本血液学会）

2. 按疾病分期区分治疗方案

治疗的目的是通过使白血病细胞充分减少，抑制疾病分期的进展，使慢性期长期持续。如果从慢性期进展到加速期、急变期的话，同样的治疗方法不能得到充分的效果，因此探讨改变治疗政策。

1) 慢性期

如果诊断为慢性期，可以选择分子靶向药伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼之一。伊马替尼是第一个出现的分子靶向药，积累了大量长期内服的疗效和安全性数据。尼罗替尼和达沙替尼是在伊马替尼之后出现的分子靶向药，可以比伊马替尼更快地减少白血病细胞的数量。这三种药物并非都是最好的，给药方法和不良反应（伴随口服的副作用）因药物而异，因此根据疾病和生活方式选择适合的药物是很重要的。另外，在开始使用分子靶向药后，坚持内服是非常重要的。

如治疗效果不充分，或因药物副作用难以继续服用，可在上述三类药物之间换药，或换成博舒替尼或帕纳替尼※等其他分子靶向药。

※当在治疗期间发生的BCR-ABL基因突变中检测到T315I突变时，使用帕纳替尼。因为是刚被批准不久的药，所以关于副作用特别慎重地进行了讨论。

2) 加速期

如果确诊后还处于加速期，首先使用达沙替尼或尼罗替尼等分子靶向药进行药物治疗。在早期获得良好治疗效果的时候，可以继续使用这些药物，观察疾病进展过程，但如果是慢性期的话，要进行更加慎重的观察。

另一方面，如果病情在治疗过程中从慢性期进展到加速期，则换用目前尚未使用的分子靶向药物。如果可以实施异基因造血干细胞移植的话，在观察分子靶向药效果的同时考虑实施。

3) 急变期

作为药物治疗，单独使用分子靶向药或联合分子靶向药物和化疗（细胞毒性抗癌药）进行治疗。化疗通常使用类似于用于治疗急性白血病的药物。

即使通过治疗恢复到慢性期，由于考虑效果的持续时间较短，因此如果年龄和全身状态没有问题，并且可以确保骨髓捐赠者，将进行异基因造血干细胞移植。

在不能移植的情况下，继续进行分子靶向药物等药物疗法。在药物治疗也得不到治疗效果等情况下，使用羟基甲酰胺等副作用较轻的细胞毒性抗癌药来控制白细胞的数量，以维持生活质量（QOL）为目标的治疗成为主体。

3. 疗效判定

在血癌中，通过症状和检查结果无法确认癌细胞的状态被称为“缓解”。即使得到缓解，体内仍残留着癌细胞，如果不继续治疗就会复发，所以与痊愈（完全治愈的状态）是不一样的。确认这种缓解的状态，是治疗的第一目标。

在慢性粒细胞白血病中，用反应这个指标代替缓解，根据检查的方法和效果的程度，评价为血液学反应（HR）、细胞遗传学反应（CyR）、分子学反应（MR）等。慢性期通常在开始使用分子靶向药后的3、6、12个月评估反应程度，判断治疗效果是否充分。

1) 血液学反应（HR：hematologic response）

在血液检查中，白细胞、红血球、血小板的数量和分类趋于正常，并且肝脏和脾脏的肿胀等症状消失，这种状态被称为完全血液学反应 (CHR)。

2) 细胞遗传学反应（CyR：cytogenetic response）

使用在骨髓检查中采集的骨髓液，用G显带法或FISH法检查Ph1染色体阳性细胞的比例，判定如下。

〇 部分细胞遗传学反应(partial cytogenetic response)：

骨髓细胞中Ph1染色体阳性细胞数量减少到1~35%时

〇完全细胞遗传学反应(complete cytogenetic response) ：

Ph1染色体减少到无法检出时

3) 分子学反应（MR：molecular response）

通过称为PCR法的基因扩增方法，使用血液进行检查，调查具有BCR-ABL融合基因的细胞比例，做出如下判断。

〇主要分子学反应(major molecular response)：

BCR-ABL融合基因比例为0.1%以下时

〇完全分子学反应(complete molecular response)：

BCR-ABL融合基因减少到无法检出时

4. 药物治疗

初次治疗使用靶向药物，如果疾病分期进展，考虑增加分子靶向药的剂量或变更分子靶向药。可以给予化疗以缓解症状。

1) 分子靶向药物

初次治疗可选择伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼中之一。如果没有效果的话，除了这3种药之外，还可以从博舒替尼、帕纳替尼※等药物中变更为正在服用的药物之外的药。如果治疗效果好的话，继续给药。

分子靶向药是内服药，要考虑病情、并发症、年龄等，如果没有问题的话一般在门诊治疗。靶向BCR-ABL蛋白的分子靶向药物通常有效并且可以控制病情。但是，如果忘记服药，效果就会减弱，所以要注意不要忘记服药。

目前，这种分子靶向治疗需要终生持续。但是，为了获得完全分子学反应那样的高疗效，并以维持一段时间以上的患者为对象，目前正在进行中止分子靶向治疗的临床试验，也可以期待中止治疗的可能性。

※因为帕纳替尼因为是刚被批准不久的药，所以关于副作用特别慎重地进行了讨论。

2) 细胞毒性抗癌药（化疗）

使用细胞毒性抗癌药羟基脲、白消安、阿糖胞苷（低剂量）以缓解发热、倦怠感、肝脏和脾脏肿胀等白血病引起的症状，并抑制血细胞数量。

在作出慢性粒细胞白血病的诊断之前，可以在短时间内给予羟基脲。

5. 造血干细胞移植

造血干细胞移植是进行大量化疗或对全身的放疗等移植预处理后，将预先采集的造血干细胞注入骨髓以恢复骨髓功能的治疗。慢性粒细胞白血病通过移植他人（捐赠者）造血干细胞的异基因造血干细胞移植有望治愈。通过移植，希望来自捐赠者的血液细胞通过免疫作用排除白血病细胞（这种作用有时被称为移植物抗白血病效应［graft versus leukemia effect］）。

如果分子靶向治疗没有效果，患者从慢性期进展到加速期、急变期，或者初次发病且处于加速期、急变期的患者，要考虑其全身状态、年龄、是否找到捐赠者等因素，考虑是否可以进行移植。

实施移植时使用的造血干细胞类型有骨髓、外周血、脐带血等。此外，根据年龄，可以调整预处理的强度（非根除性造血干细胞移植）。

6. 支持治疗

支持治疗不是减少或杀死白血病细胞本身的治疗，而是预防和减少症状、并发症和伴随治疗的副作用的治疗，对于推进血癌治疗具有重要意义。

具体而言，为与易感部位（口腔、气道、肛周区域等）的治疗、治疗和护理相关的白细胞减少症做准备，以及用于预防和治疗白细胞减少症情况下感染的抗生素。、抗病毒药物、抗真菌药（霉菌）给药、贫血输血、白细胞减少输血、使用其他血液制品和抗恶心。包括长期治疗期间的心理支持，提供内容广泛的支持治疗。

7. 复发等

通过治疗，当癌细胞在正常细胞中所占的比例低于某一标准时，作为缓解视为有治疗效果。癌症即使因治疗效果判断为缓解或治愈后，仍有可能再次出现，称为复发、复燃。

慢性粒细胞白血病中，如果当初有效的分子靶向药物失去了治疗效果，或者在治疗过程中进展到加速期和急变期，就会被认为病情恶化。

在这种情况下，将根据患者的情况研究治疗方案，改变分子靶标药物，并进行细胞毒性抗癌药物治疗。即使进展到加速期或急变期，通过这些治疗也可能再次恢复到慢性期。此外，也可能通过移植再次缓解。

此外，在移植后复发的情况下，也可以进行捐赠者淋巴细胞输注（DLI）以输注提供造血干细胞的捐献者的淋巴细胞。

如果治疗无效，就要进行以维持生活质量（QOL）、与疾病共存为目标的治疗。

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