2021 ESC | 血管紧张素在蒽环类诱导心脏毒性中的作用

▼

编译：天津医科大学第二医院心脏科 张庆领  刘彤教授

#1

背景

INTRODUCTION

蒽环类药物（如表阿霉素、阿霉素、柔红霉素）广泛用于治疗成人和儿童癌症。尽管蒽环类药物疗效显著，但具有急性和迟发性心脏毒性。meta分析表明蒽环类药物心脏毒性发生率为6.3%，而亚临床心脏毒性发生率为17.9%。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂用于治疗蒽环类诱导的心脏毒性（AIC），尽管ACEI在治疗心力衰竭、高血压和急性冠脉综合征方面已深入研究，但它们治疗和预防AIC的机制仍不清楚。

#2

方法

METHODS

利用离体心肌细胞，利用qPCR、免疫荧光和实时细胞分析技术评估阿霉素治疗时血管紧张素信号机制。

#3

结果

RESULTS

离体人心室心肌细胞（AC10细胞系）经临床相关亚毒性浓度阿霉素处理后，显示剂量和时间依赖性血管紧张素II型1受体（AT1R）基因表达增加。在250nM暴露24小时后观察到AT1R表达最显著，qPCR提示表达量较对照增加了13倍（图1）。

与基因表达一致，阿霉素在蛋白水平上也诱导AT1R表达。阿霉素浓度达到500nM时，免疫荧光成像显示AT1R上调 （图2）。

Western blot结果支持AT1R表达上调，但阿霉素浓度和药物暴露时间之间无关。基于xCELLigence技术，通过实时细胞分析评估心肌细胞在临床相关剂量阿霉素治疗下的生长和形态变化。在阿霉素暴露的早期阶段，观察到细胞大小的增加，同时模拟阿霉素的药代动力学和一系列半衰期的实验表明，药物代谢后，阿霉素诱导的心肌细胞损伤是可逆的。  

#4

结论

CONCLUSION

以上研究支持AIC与心肌细胞中血管紧张素信号通路的调节之间存在关联。研究证明，阿霉素诱导心肌细胞AT1R基因和蛋白表达，而阿霉素诱导的心肌细胞损伤在药物消除后呈现可逆性。ACE基因的遗传多态性与心肌病和左心室肥厚有关。该研究为确定ACE基因型是否与AIC所致心衰有关，促肥厚型血管紧张素II水平升高是否会加剧蒽环类药物所致的心室肥厚，促进迟发性蒽环类药物所致心衰的发展提供了平台。

【作者】 S Findlay1, C J Plummer2, R Plummer3, J H Gill4 1Newcastle University, Translational and Clinical Research Institute - Newcastle-Upon-Tyne - United Kingdom of Great Britain & Northern Ireland 2The Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Cardiology - Newcastle Upon Tyne - United Kingdom of Great Britain & Northern Ireland 3Freeman Hospital, Northern Centre for Cancer Care - Newcastle Upon Tyne - United Kingdom of Great Britain & Northern Ireland 4Newcastle University, School of Pharmacy & Newcastle University Centre for Cancer The Faculty of Medical Sciences - Newcastle Upon Tyne - United Kingdom of Great Britain & Northern Ireland