胶质细胞源性神经营养因子在围手术期神经认知障碍中的研究进展

2021
11/23

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古麻今醉
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林晓婉 曹颖 刘鹏飞 乔辉 李天佐首都医科大学附属北京世纪坛医院麻醉科 100038国际麻醉学与复苏杂志,2021,42(10):1094-1097.DOI:10.3760/cma.j.cn32176

林晓婉 曹颖 刘鹏飞 乔辉 李天佐

首都医科大学附属北京世纪坛医院麻醉科 100038

国际麻醉学与复苏杂志,2021,42(10):1094-1097.

DOI:10.3760/cma.j.cn321761-20210729-00400

 基金项目 

 国家自然科学基金(81571037)

REVIEW ARTICLES

【综述】

围手术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive disorders, PND)是麻醉手术相关的一种常见并发症,好发于老年人,主要表现为患者围手术期认知功能衰退,包括认知记忆能力受损、定向力及注意力下降、意识和判断障碍等。既往研究表明,老龄是PND发生、发展的重要危险因素 ,其导致患者术后恢复延迟、住院时间延长、术后并发症增加,甚至病死率增加等,在如今老龄化的社会中显得尤为重要。尽管已经有许多研究揭示了PND可能的发病机制,但至今尚未有定论。其中神经营养因子是一类分泌型蛋白质,广泛存在于大脑中,在神经突触形成及神经元的生长、修剪、髓鞘形成、分化和存活中发挥重要作用,其水平改变与认知功能障碍密切相关 。胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line‑derived neurotrophic factor, GDNF)是主要的神经营养因子之一,对多种神经元和胶质细胞的发育、维持和功能有重要作用 ,基础研究还提示GDNF在多种神经系统疾病中具有潜在的治疗作用。本文将GDNF在PND中的作用及其可能的作用机制进行综述。

1 GDNF的特性及来源

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GDNF是1993年从大鼠胶质细胞系B49培养液中分离出的一种糖基化二硫键结合的同源二聚体蛋白,是转化生长因子β超家族的一员,可促进多巴胺能神经元的存活和形态分化,并增加神经元对多巴胺的摄取 。GDNF存在于大脑的几个部分(主要是纹状体、丘脑和中隔),通常在神经元中表达,但也有报道称GDNF在胶质细胞中产生,特别是在受伤的大脑中(如在局灶性脑缺血模型中),GDNF的表达可被反应性星形胶质细胞上调 。Hidalgo‑Figueroa等 对GDNF进行细胞鉴定表明,在正常或损伤的成年动物中,GDNF由纹状体神经元表达,而不在星形胶质细胞或小胶质细胞中合成,且约95%的新纹状体GDNF表达细胞是小白蛋白阳性中间神经元,其余的5%是胆碱能和生长抑素阳性中间神经元。然而在老年小鼠PND模型中,研究人员发现GDNF与海马星形胶质细胞标志物胶质原纤维酸性蛋白共定位 ,其他研究也发现星形胶质细胞可以分泌GDNF ,因此在不同的疾病类型或者进展阶段,GDNF的来源仍需要进一步明确。

GDNF在帕金森病(Parkinson's disease, PD)相关研究中应用较为广泛。GDNF对PD患者及动物模型中的黑质神经元、蓝斑核中的去甲肾上腺素能神经元和外周运动神经元都有营养和保护作用,还对年龄相关神经元萎缩具有一定保护作用,表现出对抗年龄相关性认知功能退化的潜力,可改善空间学习与记忆能力 。GDNF在多种神经精神疾病的病理生理过程中起着重要作用,如双相情感障碍和重度抑郁障碍患者以及阿尔茨海默病患者血清GDNF水平显著低于健康对照组 。血清GDNF水平与阿尔茨海默病严重程度、认知功能障碍显著相关 ,也是PD 中认知功能障碍的危险因素 。

2 GDNF在PND中的作用

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GDNF因对外周运动神经元的营养作用促成了其应用于肌萎缩侧索硬化症的相关研究 ,因对多巴胺能神经元的营养作用促成了其对PD的相关研究,预示着较好的临床治疗运用前景 ,GDNF在PND中的作用同样不容忽视。PND包括术前和术后发生的认知功能损害,包括既往被称为术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction, POCD),即麻醉手术后患者出现的认知功能衰退。从基础研究的内容来看,本综述所涉及的研究大都仍属于POCD的时间范畴。目前PND的具体发病机制尚未明了,可能存在多种机制共同作用,比如神经炎症、氧化应激反应、自噬紊乱、突触功能受损、缺乏神经营养支持等 。同时也有越来越多的研究表明脑内神经营养因子失调与PND有关。神经营养因子家族包括脑源性神经营养因子(brain‑derived neurotrophic factor, BDNF)、神经生长因子、神经营养因子‑3和神经营养因子‑4,对神经生长、存活和分化至关重要,在大脑发育和学习记忆过程中起着关键作用 。如胫骨骨折术后大鼠在表现出记忆损害的同时伴随着BDNF表达的下降 ,而外源性的BDNF可减轻七氟醚诱导的大鼠氧化应激和认知障碍 。预防或调节内源性BDNF或其他神经营养因子表达失衡,或补充外源性神经营养因子可能是潜在的POCD保护策略之一。

在一项临床研究中发现,风湿性心脏病发生POCD的患者术后2 d和术后7 d的平均血清GDNF水平在同一时间点均低于未发生POCD的患者 ,预示着GDNF可能参与到POCD的发生、发展中。Pertusa等 在认知受损的老年Fisher 344大鼠海马内注射编码人GDNF的慢病毒载体,由星形胶质细胞分泌的GDNF增强了神经元的功能,表现为局部神经递质乙酰胆碱、多巴胺和血清素的合成增加,改善了大鼠的认知能力。而GDNF基因敲除小鼠则在Morris水迷宫测试中表现出了长期记忆能力受损 。在另一项动物实验中,麻醉手术引起的新生大鼠神经炎症导致海马区GDNF水平和神经发育下降以及认知损害,而侧脑室注射GDNF可减轻大鼠麻醉手术后学习记忆障碍 。可见GDNF表达下降可能参与了POCD的发生,反之,增加GDNF表达水平可缓解POCD,且该效应可被GDNF中和抗体拮抗 。

3 GDNF影响PND可能的作用机制

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3.1 GDNF对神经元的营养作用

有研究表明在体外培养的海马神经元中,1 h糖氧剥夺和48 h后再灌注处理将导致GDNF下调,而丁苯酞能上调GDNF,抑制神经元凋亡 。当归提取物可以通过增强p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen‑activated protein kinase, MAPK)介导的环磷腺苷效应元件结合蛋白/BDNF、GDNF和血管内皮生长因子‑A信号通路促进海马神经发生和树突生长 。GDNF促进海马神经元存活、维持神经元功能可能是其改善PND的潜在机制之一。

3.2 GDNF对突触可塑性具有调控作用

海马突触可塑性降低是老年小鼠PND的重要发病机制 ,而GDNF突变小鼠海马突触前蛋白的突触定位减少,突触前小点密度显著降低,提示GDNF在海马突触形成中有关键作用 。在一项基础研究中发现,金刚烷胺可缓解手术所致的树突分支数量、树突分支总长度和树突棘密度下降,而抗GDNF抗体可阻断该效应 。作为一种分泌蛋白,GDNF需要通过与相应受体结合发挥其生物作用,目前认为GDNF受体是一种多成分受体复合物,包括细胞膜表面的糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白GDNF受体α1和受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RET),与GDNF结合后进一步激活Ras/MAPK、磷脂酰肌醇3‑激酶/蛋白激酶B等信号途径,或者GDNF也可以在GDNF受体α1存在的情况下与神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecule, NCAM)相互作用激活下游Src和MAPK,调节树突生长和突触形成等过程 。RET是一种受体酪氨酸激酶,是GDNF的经典受体之一,在神经系统的发育和维持中起着重要作用 ,有研究表明GDNF可激活RET受体及其胞内促生存通路、蛋白激酶B/细胞信号调节激酶1/2信号通路,促进海马神经元存活 。此外,在发育期和成熟大脑中GDNF都可以通过GDNF受体α1促进树突生长和突触后分化,控制树突结构和密度,在突触可塑性中发挥关键作用,且其过程主要与NCAM有关 。NCAM是一种细胞表面糖蛋白,属于细胞黏附分子免疫球蛋白超家族,在成熟大脑中,NCAM的多糖基化减少,参与神经元间突触联系的形成、突触结构的维持和突触可塑性的调节 。NCAM还在促进内源性应激引起的记忆巩固中起着关键作用 ,其表达水平的改变与记忆障碍、抑郁症、自闭症谱系障碍和精神分裂症有关 。GDNF及其受体与突触可塑性密切相关,但在PND中GDNF及其受体结合调控突触可塑性及学习记忆的机制仍需进一步研究。

3.3 GDNF缓解神经炎症

神经炎症已经成为PND的一个重要标志,炎性反应失调和神经元损伤也是介导PND发生的可能机制之一 。小胶质细胞活化是神经炎症的重要环节,有研究显示GDNF可通过抑制p38MAPK信号通路介导的炎性反应降低小胶质细胞的活化 。Zhang等 研究也发现,星形胶质细胞来源的GDNF可能通过调控小胶质细胞活化、减轻炎性反应参与缓解小鼠术后学习记忆损害,且在体外培养的小胶质细胞系中,脂多糖诱导的IL‑1β增多和p65核易位效应可被GDNF拮抗,进一步提示了GDNF的抗炎症作用。

4 总结与展望

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自1993年GDNF被首次分离以来,研究者们对其展开了众多研究并在PD等神经精神疾病中发现其神经保护作用,可改善认知相关表现。GDNF在PND中的研究暂时较少,但临床及基础研究均提示GDNF可能参与了PND的发生、发展。GDNF可能通过保护海马神经元、与相应受体结合激活促生存通路及调控神经突触可塑性、减少神经炎症等途径缓解PND,然而在PND中,GDNF的来源和表达调控以及它对PND具体的作用和机制仍需进一步明确。未来还需要更多的研究进行探索,为探寻PND的发病机制和防治方法提供新方向。

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国际麻醉学与复苏杂志 

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关键词:
GDNF,研究,神经元,神经,PND

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