Cell子刊：生酮饮食通过降低PD-L1丰度，增加抗癌效果

生酮饮食（ketogenic-diet，简称KD）是一个脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食，近年来非常流行。当人们进行生酮饮食时，身体会代谢产生更多的酮体（包括乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮），以用作能量来源。 异常的能量状态可导致多种代谢性疾病，包括肥胖、糖尿病，甚至是癌症，但其潜在机制仍然难以捉摸。 2021年4月，哈佛医学院魏文毅教授团队在 Molecular Cell 期刊发表了题为： Energy status dictates PD-L1 protein abundance and anti-tumor immunity to enable checkpoint blockade 的研究论文。 该研究表明， 生酮饮食诱导的能量状态变化通过降低PD-L1蛋白水平，并增加I型干扰素 （IFN） 和抗原呈递基因的表达，增强了抗CTLA-4免疫疗法的功效。 程序性细胞死亡受体 （ PD-1 ） ，是一种重要的免疫抑制分子，它可以下调免疫系统响应从而避免自身免疫病。肿瘤细胞表面的 PD-L1 与T细胞上的 PD-1 结合，促使肿瘤细胞获得免疫逃逸。 因此，通过抑制剂阻断PD-L1与PD-1的结合，或减少肿瘤细胞表面的PD-L1，可以恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。 首先，研究团队发现，能量压力或生酮饮食会降低PD-L1蛋白的表达丰度，生酮饮食可增强抗CTLA-4免疫检查点封锁的抗癌功效。 进一步研究表明，能量剥夺会激活AMPK激酶，进而使PD-L1蛋白第283位上的丝氨酸发生磷酸化，从而破坏PD-L1与CMTM4的相互作用，并在随后触发PD-L1降解。 此外，AMPK使EZH2磷酸化，从而破坏PRC2功能，增强 I型干扰素 （IFN） 和抗原呈递基因的表达。 通过这些机制，AMPK激动剂或生酮饮食，能够增强抗CTLA-4免疫疗法的功效，并提高肿瘤小鼠模型的总体存活率。 总的来说，该研究表明，能量状态决定了PD-L1蛋白的丰度和免疫检查点疗法的抗肿瘤效果，进一步揭示了AMPK在调节对免疫检查点疗法抗肿瘤中的关键作用，能量剥夺激活AMPK，进而使PD-L1蛋白第283位上的丝氨酸发生磷酸化，从而破坏PD-L1与CMTM4的相互作用，并在随后触发PD-L1降解。 该研究还进一步证明了 AMPK激动剂或生酮饮食与CTLA4免疫检查点疗法联合使用，能够更有效地对抗癌症 。  

论文链接： https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.03.037

撰文 | 王聪