【衡道丨干货】指南更新：PD-L1作为早期NSCLC（辅助化疗患者）的生物标记物

近日，NCCN 非小细胞肺癌指南2021年第7版发布，此次更新主要聚焦在早期NSCLC的治疗上。针对早期NSCLC免疫治疗有哪些新的研究进展？免疫治疗如何参与术后辅助化疗？哪些生物标志物检测需要关口前移？针对以上问题，衡道医学新媒体特邀撰稿老师进行解析，供大家分享学习。

NCCN指南更新 肿瘤免疫治疗关口前移  

2021年10月末，非小细胞肺癌NCCN指南再次迎来更新，更新后的第7版本加入一项三期多中心临床试验的重磅结果，即IMpower010。IMpower010试验目的为评估阿替利珠单抗（商品名：泰圣奇）用于ⅠB-ⅢA非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助化疗。凭借优异的临床试验结果，阿替利珠单抗获得美国食品药品监督管理局（FDA）优先审评资格。因此第7版本的指南加入了早期（ⅠB-ⅢA期）NSCLC患者的手术或者活检组织需要进行生物标志物检测，例如EGFR基因突变和PD-L1表达状态。如果NSCLC患者PD-L1≥1%，可以接受阿替利珠单抗免疫治疗。此次更新标志着肿瘤免疫治疗关口前移，从之前适用于难以手术切除的晚期NSCLC患者，更新到早期NSCLC术后辅助化疗。

IMpower010研究结果已经在全球知名医学期刊《柳叶刀》上重磅发表，结果显示对于手术切除的II-IIIA期NSCLC患者，辅助化疗后继续进行阿替利珠单抗治疗与最佳支持治疗（BSC）相比，能够显著延长患者无病生存期（DFS），复发或死亡风险降低21%；PD-L1 TC≥1%（SP263）的患者获益更大，复发或死亡风险降低34%。在整体II-IIIA期患者中，DFS改善程度与PD-L1表达水平明显相关（TC<1%：HR=0.97[95% CI: 0.72-1.31]；TC 1-49%：HR=0.87[0.60-1.26]；TC≥50%：HR=0.43[0.27-0.68]）。

IMpower010是首个辅助免疫治疗取得阳性结果的Ⅲ期研究。IMpower010研究证实辅助化疗后阿替利珠单抗的应用可在标准辅助化疗的基础上进一步降低Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者的复发风险，这必将带来临床实践的改变。2021年8月，FDA授予阿替利珠单抗辅助治疗的优先审评资格，用于肿瘤PD-L1 TC≥1%（SP263）术后经含铂方案化疗的NSCLC患者。

免疫治疗如何参与术后辅助化疗  

免疫治疗用于早期NSCLC可手术切除患者的辅助化疗，相比于晚期治疗，对于医生的挑战更大，需要综合考虑，贯彻精准医学分步进行。首先需要尽早检测获得生物标志物信息，以确定后续进行靶向治疗还是免疫治疗；其次需要参考不同的肿瘤分期和手术切缘情况，选用不同的治疗方案。

本次指南更新，重点考量的是IB-IIIA期的可手术患者，在手术切除原发病灶并清理纵隔淋巴结后，需对手术切下的或活检采集的肿瘤组织进行生物标志物检测，主要是EGFR突变检测和PD-L1的IHC检测。总体而言，术后切缘阴性（即R0切除）的患者，如果检测发现存在EGFR敏感性突变，可以采用EGFR-TKI三代抑制剂奥希替尼辅助化疗；如果检测发现PD-L1表达阳性（TC≥1%），可以采用阿替利珠单抗（T药）辅助化疗。不过不同的肿瘤分期，新版NCCN指南也有不同的细分期推荐，详见下图。

1、对于IB、IIA期的肺癌患者： ①若切缘阴性，术后推荐：观察或对于高危患者（分化较差的肿瘤类型、血管侵犯、楔形切除、肿瘤＞4cm、脏胸膜受累以及不清晰的淋巴结累及状态）进行化疗；对于IIA期PDL1≥1%的患者进行T药治疗；对于EGFR突变的患者化疗或不耐受化疗者使用奥希替尼； ②若切缘阳性，术后优先推荐再次切除+化疗，或放疗±化疗（IIA期）。 

2、对于IIB期的肺癌患者： ①若切缘阴性，术后1类推荐化疗及对于PDL1≥1%的患者进行T药治疗或对于EGFR敏感性突变的患者化疗或不耐受化疗者使用奥希替尼； ②若切缘阳性，R1切除（显微镜下有肿瘤残余）的情况下推荐再次切除+化疗或放化疗（同步或序贯），R2切除（肉眼下有肿瘤残余）的情况下推荐再次切除+化疗或同步放化疗。 

3、对于IIIA、IIIB期的肺癌患者： ①若切缘阴性，术后1类推荐化疗及对于PDL1≥1%的患者进行T药治疗或对于EGFR敏感性突变的患者化疗或不耐受化疗者使用奥希替尼，或序贯化疗+放疗（仅对于N2患者）； ②若切缘阳性，R1切除（显微镜下有肿瘤残余）的情况下推荐放化疗（同步或序贯），R2切除（肉眼下有肿瘤残余）的情况下推荐同步放化疗。 早期肺癌术后的治疗模式随手术切缘的阴阳性、高危类型、不同分期及分子亚型不同展现出多种不同的治疗策略。

  精准医疗，检测先行  

从这次NCCN指南更新内容来看，在精准医疗时代，病理检测的重要性日渐突出，真正做到了No test，no treatment。之前NCCN和其他指南曾多次强调，晚期肿瘤患者开展PD-L1等生物标志物检测，对于后续是否进行免疫治疗发挥重要的指导意义。随着此次NCCN指南更新到第7版，免疫治疗可用于早期NSCLC患者的术后辅助治疗，显著增强患者获益。相应的PD-L1等生物标志物检测也需要关口前移，病理医师需要更加关注早期NSCLC患者是否发生EGFR敏感性突变，PD-L1的表达情况等，这些分子分型信息将决定患者采用何种治疗方案。

IMpower010临床研究中的亚组分析也揭示了EGFR、PD-L1等检测的重要价值。 研究人员发现，在整体II-IIIA期患者中，DFS改善程度与PD-L1表达水平明显相关（TC<1%：HR=0.97[95% CI: 0.72-1.31]; TC 1-49%：HR=0.87[0.60-1.26]；TC≥50% ： HR=0.43 [0.27-0.68]）。 EGFR/ALK突变人群如果采用阿替利珠单抗辅助治疗获益有限，T药和BSC两组间的HR分别是0.99和1.04，意味着T药辅助价值与BSC组相近，这类人群的术后辅助治疗应选用EGFR-TKI抑制剂靶向治疗。

本文作者：卢剑

责任编辑：程程

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