Nature论文显示灭活疫苗导致血糖异常？实际还差十万八千里

10月26日，Nature旗下的Cell Discovery 在线发表了上海东方医院干细胞研究与临床转化研究所刘继平（Jiping Liu）等撰写的论文《综合调查显示接种COVID-19疫苗后病理生理变化（与感染）一致》，人名和论文名为谷歌翻译结果，不一定准确。

                                                                http://t.cn/A6xL2aqC

 该论文的主要结果和结论是：接种灭活疫苗者与自然感染者的某些生理指标（血糖、血钾/钠、凝血因子、胆固醇、胆汁酸、肌酐）变化趋势相似，他们的免疫细胞基因和细胞因子表达有很多变化，作者认为这是灭活疫苗模拟了感染所致，所以他们建议糖尿病、电解质紊乱、肾功能障碍和凝血障碍患者接种灭活疫苗需要非常小心。

Nature的Cell Discovery是生命科学领域的权威期刊之一，根据360期刊网的评估，该期刊的在同类期刊中排名前15%以内（http://t.cn/A6xISgNW）。如果该期刊编辑没有看走眼，或者不是中国疫苗黑，那么可以认为该论文值得重视。

在论文网页界面上点击刘继平的姓名，可以看到其发表的另外三篇论文，均为微观层面的蛋白质/细胞/药物功能研究，无一涉及疫苗。

得出这样的结论，至少表明作者认为灭活疫苗与指标病理性变化存在因果关系，进而对相关疾病患者接种灭活疫苗表达了担心。作者并未表示灭活疫苗会导致健康人罹患相关疾病（即灭活疫苗不安全），但该研究结论很容易被误读出这样的意思。

最近有多人拿着该论文结论，向我求证灭活疫苗的安全性。我的答复是：全球接种COVID-19疫苗已经超过70亿剂，其中主要是灭活疫苗、mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗，后两者的不良反应率明显高于前者，但并未有证据表明接种这些疫苗后需要担心罹患糖尿病、电解质紊乱、肾功能障碍和凝血障碍。真实世界的数据，远比该论文中的机制性研究有说服力。

当时，我还没有详细看过论文。今天我看过论文，认为该研究在科学上存在很多问题，导致其结论严重高估灭活疫苗的风险。以下是该论文在研究设计和讨论过程中的四大局限性。

（一）样本量太小

该研究只是对11名健康成人接种灭活疫苗后指标变化的研究，其中5人按间隔14天，6人按间隔28天接种的2剂科兴中维灭活疫苗。

这个样本量太小，即便观察到一些指标变化，在科学性上也不足以认为这就是疫苗模拟感染引起的，除非作者对疫苗安全性有偏见。

同时，因为样本量太小，其不得不使用统计效率最低的非参数检验方法——秩和检验法，来判断指标值是否异常，其判断结果的可信度也不高。

该研究检测的指标一共有9大类43个，实际出现异常的是7大类10个，异常指标仅占比23%，从散点图来看偏离正常值的人数不多，且偏离度不大。

论文中展示的糖化血红蛋白指标，在接种疫苗后28天、42天、90天，仅有少数人（一个点代表一个人）略高于正常值上限的虚线。

以11人的样本量检测到上述轻微指标异常的结果，做出负面解释的空间非常有限。如果样本量增至30人以上，才比较有说服力。

（二）指标含义不清

由于血糖的起伏较大，所以业内公认用较为稳定的糖化血红蛋白，来反映一个人的长期平均血糖水平。糖化血红蛋白含量，反映的是过去8~12周平均血糖水平。

该研究中28天（4周）和42天（6周）的糖化血红蛋白，反映的只能是接种疫苗前2～4周的平均血糖水平，因此无法证明这种变化是接种疫苗所致。

另外，作者使用的糖化血红蛋白计量单位是mmol/L，这不是标准的计量单位%或mmol/mol，也许只是作者笔误，如果不是笔误则说明作者对这个指标一知半解。

再比如感染指示的2个指标，均未显示异常，不支持作者声称的疫苗模拟感染。其他指标就不一一解释了。

（三）缺乏对照组

这是一个非常严重的问题。论文中的指标比较，是被研究对象不同时间点检测结果的比较，属于内部对照，其意义非常有限。

更科学的研究设计，必须设置外对照。外对照有两种情况，一种是空白对照，就是再选与研究组各方面相似的一组人，不接种疫苗，于同样的时间点采血检测；另一种是给这一组人接种其他疫苗，称为平行对照。

该研究中，用平行对照是最佳策略。平行对照组接种的疫苗，可以有流感疫苗（将病毒灭活后裂解做成的疫苗）、狂犬病疫苗（和COVID-19灭活疫苗一样，用Vero细胞培养病毒后灭活制成）、甲肝灭活疫苗（也有Vero细胞版本）。

上述三种对照疫苗的安全性久经考验。如果研究发现，这三种疫苗接种后的指标也有类似异常，意味着这种异常并没有多大实际意义，因为现实中这些疫苗广泛接种后并未引起相应疾病的发生，所以也不应该认为COVID-19灭活疫苗会有问题。如果这些疫苗接种后的指标没有异常，只有COVID-19灭活疫苗出现了异常，那就要考虑是COVID-19灭活疫苗特有的问题，还是研究设计的问题。

以我对疫苗安全性的理解，我认为三种对照疫苗接种后的指标可能有少量异常，但很可能与COVID-19灭活疫苗的异常指标不同，不一定能找到规律，对实际的疫苗安全性也没有影响。好比健康人饭后血糖也会略高一些，即便偶尔高于正常值上限，离糖尿病还是有很远的距离。

如果作者继续研究儿童接种COVID-19灭活疫苗的指标变化，那么也可以有脊灰灭活疫苗、手足口疫苗和甲肝灭活疫苗作为平行对照组。

（四）免疫细胞变化分析与指标异常没有直接关系

论文的结果部分有四大部分，第一部分是抗体变化（与疫苗安全性无关，不做讨论）；第二部分43个生理指标的变化；第三部分是免疫细胞的基因表达变化；第四部分是免疫细胞的细胞因子调控变化。

第二部分合计789字，第三部分和第四部分合计3128字，可见后两部分所占篇幅更多，是作者真正关注的内容。这两部分涉及微观机制层面，各种细胞名称、基因名称、细胞因子名称让人看得眼花缭乱，高大上感十足。可以从下面这个单核细胞元病毒特征分数与相关通路图体会一二。

这些细胞学/基因/蛋白组学的数据，是其得以在Nature的Cell Discovery 上发表的关键。如果只是第一部分抗体分析和第二部分血液中生理指标检测，就显得层次太低，根本不可能被发表。

然而，对于任何疫苗接种，都能用同样的方法去检测分析，结果也是大同小异，无非是某些基因表达了，某些细胞/通路激活了，某些细胞因子分泌减少了等等。疫苗就是要刺激免疫系统，那么免疫细胞发生这样那样的改变，不是一件再正常不过的事情么？

问题是，免疫细胞的改变和前面的生理指标异常，有直接或间接关系么？

论文中没有讨论两者的关系，我认为作者完全不知道两者如何建立联系，所以他们回避了这种讨论。然而，作者不明示两者之间的关系不明确，读者就可能误以为是免疫细胞变化造成了生理指标的异常，而后者可能产生实质性的病理变化甚至患病，读者就会误以为灭活疫苗不安全。

 综上所述，这篇论文就是作者用其惯用的研究工具，对小样本的灭活疫苗接种者做了一个无对照组的研究。不能说其结果毫无意义，但作者显然是扩大了这种意义，进而误导读者高估疫苗的风险。

从我多年疫苗科普工作中与临床医生的接触来看，大多数临床医生对疫苗的安全性持怀疑/警惕态度。这篇论文在结果非常有限的情况下，对灭活疫苗安全性做出较为严重的负面评价，应该是作者们潜意识里对疫苗安全性态度的体现。

如果他们对疫苗安全性有正确认识，就应该在文中谨慎地指出：因为研究方法上存在很大的局限性，这种指标异常的临床意义非常有限，完全不足以对灭活疫苗的安全性构成质疑。