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低阿片化的心脏麻醉:心脏手术强化康复计划的二次分析

2021

11/22

古麻今醉

A-

A+

虽然心脏手术的ERP可能有助于低剂量(≤50MSE)阿片类药物的给药，但有必要进行额外的前瞻性试验，专门评估低阿片类麻醉剂对术后结果的影响。

背景: 心脏手术麻醉严重依赖阿片类药物，标准患者接受70至105个吗啡当量(MSE；10-15 µg/kg芬太尼)。强化康复计划（ERP）的一个核心原则是使用多模式镇痛。本研究旨在评估心脏手术ERP中非阿片类药物的使用与术中阿片类药物用量的关系。

方法: 这项研究是从心脏外科ERP机构中获得数据后进行的二次分析。对心脏手术患者使用5种非阿片类干预，如术前加巴喷丁和对乙酰氨基酚、术中右美托咪定和氯胺酮输注以及前锯肌阻滞镇痛。主要目的是通过线性混合效应回归模型评估术中阿片类药物给药和干预次数之间的关系。为了评估术中阿片类药物给药与术后结果之间的关联，将患者分为高（>50MSE)和低(≤50MSE)阿片类药物组，15名患者和手术协变量进行1:1倾向性匹配，并评估与术后相关结果的关联性。为了进一步研究限制阿片类药物的影响，我们确定了超低(≤25 MSE)阿片参与者，1：3的倾向与高阿片患者相匹配，并进行了类似的比较。

结果：有451名患者纳入研究。对主要目标的分析表明，术中使用阿片类药物与所使用的干预次数呈负相关（PI：-7.96MSE，95%CI=-9.82 — -6.10，P<0.001）。低（n = 136）和高（n = 136）阿片类药物组患者在术后并发症、术后疼痛评分、昏迷时间和住院时间方面无差异。超低(n = 63)和高(n = 132)阿片类药物参与者的预后无差异。

结论: 非阿片类药物的应用作为心脏手术ERP中的一部分，与减少术中阿片类药物用量相关。低剂量和超低阿片用量与术后疗效无显著性差异。这些发现是假设产生的，未来的前瞻性研究对于确定低阿片化麻醉的理念在心脏外科中的作用是必要的。

要点

问题: 非阿片类干预作为心脏手术强化康复计划的一部分，是否能减少术中阿片类药物使用？

发现: 非阿片类药物干预与心脏外科手术中阿片类药物给药的显著减少有关，在接受术中高（>50MSE)和低(≤50MSE)阿片类药物的患者之间，术后结果没有发现差异。

意义: 虽然心脏手术的ERP可能有助于低剂量(≤50MSE)阿片类药物的给药，但有必要进行额外的前瞻性试验，专门评估低阿片类麻醉剂对术后结果的影响。

1969年，Lowenstein等人发表了他们具有里程碑意义的文章，详细介绍了在需要进行心脏直视手术的主动脉瓣疾病中使用大剂量吗啡(1毫克/千克)作为唯一麻醉剂。这种麻醉剂因其血液动力学稳定性而引人注目，在过去的几十年里，它在心脏外科手术中变得越来越普及。尽管在此期间采用了多种辅助药物，包括遗忘剂、维持剂和麻痹性药物，但目前的心脏麻醉仍然严重依赖阿片类药物。在本世纪初，快速通道心脏外科手术寻求降低阿片类药物的给药方式，尽管自洛温斯坦和斯托尔廷时代以来，阿片类药物的总量有所减少，但对于70公斤的病人来说，心脏手术的标准芬太尼用量为10-15ug/kg（约为70-105硫酸吗啡当量[MSE]）

有几个原因导致，我们不得不重新考虑阿片类药物在心脏外科手术中的作用。首先，美国阿片类药物危机导致了对围手术期麻醉和疼痛管理的再评估。有证据表明，术中阿片类药物给药及术后阿片类药物使用与术后并发症(包括再入院)的发生率之间存在关联。心脏手术是一个可能被低估的因素，产生的副作用比预期要大，其持续使用阿片类药物的比例为6%-12%，而一般外科手术人群的估计值较小。加上越来越多的知情患者和不断扩大的州阿片类药物“选择退出”的立法，允许患者在住院期间拒绝阿片类药物的镇痛，表明需要制定策略，减少围手术期阿片类药物的使用。心脏外科术后恢复促进会最近提出的建议多模式镇痛和阿片类药物减量策略的使用被采纳。

我们小组实施了心脏手术强化康复计划(ERP)，该计划采用了一系列非阿片类干预措施，可以减少对术中阿片类药物的依赖，并有可能消除其使用。尽管该计划的其他结果先前已有报道，但是我们假设心脏手术中使用非阿片类干预作为ERP的一部分与术中阿片类药物给药减少有关。此外，我们假设术中阿片类药物的给药与术后结果的差异无关。

方法:

心脏外科机构研究概述

本研究回顾性收集2017年9月至2018年5月期间在约翰霍普金斯大学巴尔的摩分校接受冠状动脉旁路移植术(CABG)、主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣和CABG +瓣膜联合手术的所有患者的数据。接受主动脉、心室辅助或移植手术的患者被排除在外。所有的手术都是由6位获得委员会认证的心脏外科医生中的一位通过胸骨正中切口进行的。

标准心脏麻醉

该麻醉由心脏手术术前和术中指南的正式机构ERP指导。具体的诱导或维持麻醉剂的选择由个别医生决定。作为项目一部分的干预措施是从文献综述和机构经验的结合中发展出来的，由提供者一致同意，在项目开始时引入，并在9个月的时间内作为麻醉指南的一部分得到加强。作为该计划的一部分而实施的5项干预措施包括：

1.对乙酰氨基酚(即1000mg；或者在麻醉前区域口服给药，或者在与旁路分离之后和离开手术室之前在手术室中通过静脉途径给药)。

2.加巴喷丁(即在麻醉前区域口服；600mg标准剂量，如果年龄> 70岁或肾清除率< 60毫升/分钟，则减少至300mg)。

3.氯胺酮(即术中输注；0.2-0.3mg/kg/h)。

4.右美托咪定(即术中输液；0.2-1.5ug/kg/h；在体外循环时值至转运至重症监护室期间给药，并根据血流动力学和镇静目标进行滴定)

5.区域神经阻滞(即前锯肌阻滞；通过“单次注射”技术在超声引导下在手术结束时给药；布比卡因0.375%–0.5%，双侧20–30ml)

其目的是让患者接受所有干预，除非因现有的医学合并症而禁用。暂停或改变特定干预的决定是由麻醉指南以及麻醉医生的个人判断指导的。术中阿片类药物的给药不是该计划的一部分，而是在提供者注意到非阿片类镇痛药给药后出现毒性反应(即心动过速和/或与手术切口相关的高血压)的指证时，用作抢救药物，这在我们之前出版物的补充中有所概述。阿片类药物的使用量或间隔由麻醉医师自行决定。

结果变量和数据收集

主要目的是评估提供的干预数量与术中阿片类药物使用之间的关系，主要结果定义为术中使用的阿片类药物的数量。为了调查主要目的，收集了数据，包括药物、剂量和主治麻醉师。还收集了其他相关的患者特定变量，如年龄、性别、手术方式、胸外科医师学会（STS）预测的死亡率风险（PROM）、左室射血分数、实验室数据和体外循环时间。预先确定的次要目标是评估个体干预与术中阿片类药物管理之间的关系。这采用了与主要目标类似的方法，但采取了单独的干预措施，而不是复合干预措施。

另一个预先确定的次要目标是评估术中阿片类药物给药与术后结果之间的关系。临床结果数据，包括术后12小时和24小时阿片类药物给药、ICU患者报告的疼痛评分、拔管时间、术后ICU楼层和住院时间（LOS）、心房颤动、谵妄、急性肾损伤（AKI）的发生率、胸管输出量、再插管、死亡率。疼痛评分、谵妄、心房颤动和胸导管输出量来自护理、生命体征和液体平衡表。谵妄评估基于ICU评估。术后疼痛评分基于11点数字疼痛评分量表（0-10），0=无疼痛，10=可想象的最严重疼痛。根据肾脏疾病改善全球预后标准和血浆肌酐（0对应无AKI，1、2、3对应AKI阶段1、2或3）诊断AKI。通过查询现有机构信息系统获得数据，并合并到单个患者数据库中。

统计方法

为了评估主要目标，我们构建了一个线性混合效应回归模型，以阿片类药物的总剂量作为结果。关于术中阿片类药物服用与个体干预之间关系的次要目标也采用线性混合效应回归进行评估。每个案例中截点的随机效应是第一个进行麻醉的心脏麻醉医师。为了控制潜在的混杂因素，我们在这些回归模型中使用了以下附加协变量：年龄、性别、ICU到达时血管活性肌力评分（VIS）、17 STS PROM、射血分数、术前血红蛋白、肌酐、乳酸、身高、体重、体外循环时间和手术类型（考虑了CABG、主动脉瓣、二尖瓣和CABG/主动脉瓣手术）。

通过倾向评分匹配进行二次分析，以评估术中阿片类药物用量与术后结果之间的相关性。首先，患者分为高（>50MSE)和低(≤50MSE)阿片类药物给药组，以评估术中阿片类药物总剂量是否与术后结果相关。高阿片类患者与低阿片类患者的进行1对1的倾向性匹配，根据以下患者水平变量，通过逻辑回归评估得分：性别、年龄、ICU到达VIS、STS PROM、体重、身高、左室EF、CBT、术前肌酐、血红蛋白和乳酸，结果是低剂量阿片类药物的可能性。对于手术类型是精确的。匹配是通过无替换的算法（算法A18）进行的，倾向得分的卡尺宽度为0.0332。卡尺宽度是通过以下程序选择的。检查了所有从0到0.1的卡尺，增量为0.0001。其中，我们选择了与所有变量的绝对标准化差异19<0.1和方差率20<2的匹配对应的卡尺。在这些卡尺中，选择了对应于最大数量的匹配对的卡尺，因此选择了最小卡尺。协变量的平衡在R中用Cobalt软件包3.9.0版（N.Greifer，R，维也纳，奥地利）进行评估。用集合方差计算标准化的差异。所有协变量都得到了适当的平衡(补充数字内容，图1)。总体结果以不匹配和匹配的形式表示。通过以下统计测试分析匹配观察的术后结果。

对于连续变量，数据表示为平均值±标准差。对于二进制变量，数据表示为频率（百分比）。通过Wilcoxon秩和检验分析不匹配连续变量的比较。对于不匹配的二元变量，如果所有预期值均>5，则采用χ²检验进行比较，否则采用Fisher精确检验进行比较。对于匹配变量，采用Wilcoxon符号秩检验或McNemar配对比例检验进行比较分析。中值时间（即拔管时间）表示为基于累积风险的95%置信区间（CI）估计值。所有测试的无效假设是对照组（即高或低阿片类药物）与结果之间没有关联。

为了进一步评估阿片类药物的使用与术后结果之间的关系，我们进行了一项事后分析，确定了超低（≤25MSE）阿片类药物患者，并与高（>50MSE）阿片类药物患者进行密度匹配（1：3），其方式与上述方式相同（补充数字内容，图2），除此之外，匹配算法是最近邻匹配，不需要替换，然后再进行最优重新匹配。18卡尺宽度为0。倾向评分为066，二元变量的比较采用单变量条件logistic回归分析。卡钳宽度的选择程序与之前匹配的程序类似。

报告了每个倾向匹配分析的结果。对于匹配的二进制变量，数据表示为加权计数（百分比）（未加权计数[百分比]）。当2或3名高阿片类患者与1名超低阿片类患者匹配时，高阿片类患者的体重分别为1/2或1/3。所有其他病例的体重均为1。对于所有分析，P<0.05被认为具有统计学意义。用Excel、和R v.3.5.2统计数据包。

结果共有451名连续患者纳入我们的队列，包括干预和术中阿片类药物治疗。图1描述了研究时间过程，包括每名患者的总体干预和暂时性阿片类药物给药。如图所示，随着研究期间干预数量的增加，术中阿片类药物的服用量也相应减少。图2描述了阿片类药物的逐步减少与每位患者采用的干预措施总数相关。共有99名患者未接受干预，116名患者接受1项干预，78名患者接受2项干预，87名患者接受3项干预，58名患者接受4项干预，13名患者接受全部5项干预。总体而言，33.9%的患者接受了加巴喷丁，47.2%的患者接受了对乙酰氨基酚，57.0%的患者接受了氯胺酮输液，17.5%的患者接受了右美托咪定，28.4%的患者接受了区域镇痛。主要目标的线性混合效应回归模型的结果（表1）显示，术中阿片类药物的使用与所提供的干预措施的数量成反比（估计每1次干预的MSE为-7.96，95%CI，-9.82至-6.10，P<0.001）。表1还显示了个体干预与术中阿片类药物管理之间关系的评估。

与低阿片类药物独立相关的个别干预措施是右美托咪定（估计为-25.80MSE，95%CI，-32.45至-19.17，P <0.001），区域镇痛（估计为-12.04MSE，95%CI，-17.70至-6.38，P < 0.001），加巴喷丁（估计为-9.39MSE，95%CI，-16。64至-2.13，P =0.01）补充数字内容，图3，比较了研究期早期（2017年9月至2018年1月）和晚期（2018年2月至2018年5月）的个体麻醉师干预依从性中值。

图1。术中阿片类药物给药和同时干预依从性作为时间的函数。综合干预次数的增加与术中阿片类药物的使用呈负相关。MSE表示硫酸吗啡当量。

图2。术中阿片类药物服平均用量与每位患者使用的非阿片类药物干预总数的函数关系。方框表示平均值±标准偏差。竖线描绘了最小值和最大值。MSE表示硫酸吗啡当量

如图所示，在项目进行期间，单个提供者的依从性几乎普遍提高（19个提供者中有17个）。补充数字内容，图4，比较了研究早期和晚期麻醉医师在术中平均服用阿片类药物的情况。所有心脏麻醉医师术中阿片类药物的使用均减少。

高阿片类药物与低阿片类药物及临床结果

患者特征如表2所示。在未匹配的患者中，高阿片类药物（>50MSE，n=214）参与者更年轻（平均61.4岁vs 66.0岁），使用较少的血管抑制剂（平均4.85 vs 6.76单位），STS PROM较低（平均1.93% vs 2.47%），肌酐较低（平均1.11 vs 1.31毫克/分升），与低阿片类药物（≤50MSE，n = 237）的参与者相比，体重较重（平均88.5 vs 85.1 kg）。在倾向评分匹配后，共确定272名患者（每组136名）进行分析。如表2所示，匹配是适当的，所有协变量都是平衡的，最大绝对标准差为0.087，最大方差比为1.75。描述协变量平衡的Love图如补充图1所示。术中阿片类药物给药和同时干预依从性作为时间的函数。综合干预次数的增加与术中阿片类药物的使用呈负相关。MSE表示硫酸吗啡当量。图2。平均术中阿片类药物服用量与每位患者使用的非阿片类药物干预总数的函数关系。方框表示平均值±标准偏差。胡须描绘了最小值和最大值。MSE表示硫酸吗啡当量。原始临床研究报告数字内容，图1，倾向匹配后，各组术后结果（表3）无差异，包括术后12小时和24小时内的疼痛评分。值得注意的是，两组患者术后6小时内拔管率均>60%。

（table1）该表描述了作为结果的MSE术中阿片类药物总量的2个线性混合效应回归模型的结果。其他协变量包括年龄、性别、ICU到达VIS、STS PROM、射血分数、术前血红蛋白、肌酐、乳酸、身高、体重、体外循环时间、手术类型（考虑了CABG、主动脉瓣、二尖瓣和CABG/主动脉瓣手术）。第一个模型（模型1）评估每位患者的干预总数与术中阿片类药物管理之间的关联。第二个模型（模型2）评估个体干预与术中阿片类药物管理的相关性。估计值代表每次干预的类阿片平均增加量。缩写：CABG，冠状动脉旁路移植术；置信区间；重症监护病房；MSE，硫酸吗啡当量；胸外科医师学会预测死亡率风险；VIS，血管活性肌力评分。

高阿片类与超低阿片类与临床结果

补充数字内容，表1，提供了超低（n=91）和高（n=214）阿片类药物参与者的基线比较人口统计学、术中变量和程序信息。高阿片类患者较年轻（平均61.4岁vs 66.0岁），需要较少的血管升压药（平均4.85 vs 7.20单位），STS PROM较低（平均1.93 vs 2.21），射血分数较低（平均53.3 vs 54.7%），贫血较少（平均13.06 vs 12.51 g/dL），肌酐水平较低（平均1.11 vs 1.23 mg/dL），乳酸水平较高（平均1.00vs0.93 mmol/L），体重较超低阿片类患者重（平均88.5 vs 84.9 kg）。共有8名患者（占整个队列的1.8%，占不匹配的低阿片类患者的3.4%）术中未接受阿片类药物治疗。在倾向评分匹配后，共有195名患者（超低阿片组n=63，高阿片组n=132）被确定用于分析。匹配是适当的，因为所有协变量都是平衡的，最大绝对标准差为0.067，最大方差比为1.46。描述协变量平衡的Love图如补充数字内容所示，图2，组间术后结果无差异（补充数字内容，表2）。

缩写：ASD，绝对标准差；主动脉瓣置换/修复；冠状动脉旁路移植术；重症监护病房；MSE，硫酸吗啡当量；二尖瓣置换/修复；胸外科医师学会预测死亡率风险；TVR，三尖瓣置换/修复

结论: 非阿片类药物的应用作为心脏手术ERP中的一部分，与减少术中阿片类药物用量相关。低剂量和超低阿片用量与术后疗效无显著性差异。这些发现是假设产生的，未来的前瞻性研究对于确定低阿片化麻醉的理念在心脏外科中的作用是必要的。

述评：

传统心脏麻醉方案认为术中使用大剂量阿片类药物可以维持患者的血流动力学平稳、避免心肌氧耗增加、减少手术应激刺激造成的不良反应。实践表明阿片类药物是一把双刃剑，在带来有效镇痛作用的同时，也不可避免地带来其他不良反应，如呼吸抑制、恶心呕吐、痛觉过敏、免疫抑制、皮肤瘙痒、肌阵挛、成瘾性等。

随着“加速康复”概念的提出，医学界对疼痛管理也更加重视，希望可以在有效镇痛下，尽量避免或降低不良反应的发生。正如本文研究所示，通过多种非阿片类药物和（或）技术的多模式麻醉策略，致术中阿片类药物的使用显著减少，而不会对关键的术后结果产生负面影响，而且确定低阿片化麻醉的理念在心脏外科中的作用是可行的。基于多模式麻醉和镇痛来避免使用阿片类镇痛药，不仅能避免产生阿片类药物相关不良反应，可能带来更多益处，促进患者康复。进一步评估阿片类药物最小化和无阿片类药物麻醉方案能否使心脏手术危重患者或复杂心脏手术患者获益仍有待研究。

翻译：后晓超余名珊热孜万古丽

评述：闫磊

原始文献：Grant M C , Isada T , Ruzankin P , et al. Opioid-Sparing Cardiac Anesthesia: Secondary Analysis of an Enhanced Recovery Program for Cardiac Surgery[J]. Anesthesia & Analgesia, 2020, 131.

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