NCCN丨免疫治疗相关毒性的管理指南2021.4版②（中文）

a. 进行性或波动性的肌无力，通常由近端至远端。可能有延髓受累（即眼睑下垂、眼外运动异常致复视、吞咽困难、面部肌肉无力）和/或呼吸肌无力。肌炎和心肌炎可能同时发生。呼吸系统症状可能需要评估以排除肺炎。格林-巴利综合征（GBS）的变体-MillerFisher症候群有重叠症状（眼肌麻痹和进行性无力）。

b. 某些症状妨碍日常生活能力。美国重症肌无力基金会（MGFA）严重程度Ⅰ级（只有眼部症状和体征）和MGFA严重程度Ⅱ级（轻度全身无力）。

c. 自我照顾受限并需要提供援助、虚弱限制行走、任何吞咽困难、面瘫、呼吸肌无力或快速进展的症状或MGFA严重程度Ⅲ-Ⅳ级中至重度全身无力至肌无力危象。

d. 参见免疫抑制原则(IMMUNO-A)。

e. 参见免疫治疗再挑战原则(IMMUNO-C)。

f .大剂量类固醇（≥2mg/kg/天）可能会加重症状。

g. 总量应为2g/kg，按药品说明书分次给药。

h. FDA批准的生物类似药是利妥昔单抗的合适替代品。

i. β-受体阻滞剂、环丙沙星和静脉补镁。

d. 参见免疫抑制原则(IMMUNO-A)。

e. 参见免疫治疗再挑战原则(IMMUNO-C)。

g. 总量应为2g/kg，按药品说明书分次给药。

j. 渐进性，最常见的是对称性肌无力伴深腱反射消失或减弱。可能累及四肢、面部、呼吸系统以及延髓和动眼神经。可能有自主神经失调。起病时常有腰背部和大腿疼痛。

k. 脑脊液（CSF）蛋白质和白细胞（WBC）计数常升高；尽管这在典型的GBS中并不常见，但是任何脑脊液样本均应行细胞学检查。

l. 部分妨碍日常生活能力，症状引起患者担心。

m. 自我照顾受限并需要提供援助、虚弱限制行走、任何吞咽困难、面瘫、呼吸肌无力或快速进展的症状

n. 类固醇通常不推荐用于特发性GBS；然而，在免疫治疗相关的情况下，除IVIG或血浆置换外，试用是合理的。

d. 参见免疫抑制原则(IMMUNO-A).

e. 参见免疫治疗再挑战原则(IMMUNO-C).

o. 可表现为不对称或对称性感觉运动障碍。感觉障碍可能是疼痛或无痛性感觉异常或可能威胁生命的自主神经（如肠肌神经丛）功能障碍。反射减弱或消失。孤立性感觉障碍或感觉障碍伴下运动神经元障碍。

p. 由于肠肌丛神经炎引起的胃肠道麻痹是一种罕见的与ICI治疗相关的毒性。可能会突然表现为严重的肠梗阻。推荐早期给予大剂量类固醇，联合多学科会诊。

q. 不影响功能以及症状不会引起患者担心。注意：任何颅神经问题都应该按照中度毒性来处理。

r. 部分妨碍日常生活活动（ADL），症状引起患者担心（即疼痛，但没有无力或影响步态）。

s. 自我照顾受限并有必要提供援助、虚弱限制行走或呼吸问题（即腿部无力、脚下垂、快速上升的感觉变化）。严重的周围神经病变不一定是GBS，但管理相似。

t. 在轻度周围神经病变患者中暂停免疫抑制点抑制剂的门槛很低。

u. 对于新出现的干扰工具性日常生活活动（iADLs）应该特别是监测，症状如：疼痛或无力、步履艰难、共济失调或自主神经变化。

v. 治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周内逐渐减量。

d . 参见免疫抑制原则(IMMUNO-A)。

e. 参见免疫治疗再挑战原则(IMMUNO-C)。

g. 总量应为2g/kg，按药品说明书分次给药。

h. FDA批准的生物类似药是利妥昔单抗的合适替代品。

w. 可伴有头痛、畏光和颈部僵硬，通常不发热，但也可出现发热。可能有恶心/呕吐。精神状态应正常（区别于脑炎）。

x. 排除感染性病因，尤其是病毒（例如：HSV）。

y. 精神错乱、行为改变、头痛、癫痫发作、近期记忆丧失、意识水平低下、局灶性无力和言语异常。

z. 根据怀疑和细胞学，测量脑脊液压力并检查细胞计数、蛋白质葡萄糖、革兰氏染色、培养、PCR检测HSV和其他病毒。可能见到WBC升高而葡萄糖正常、培养和革兰氏染色正常而蛋白质升高。细胞学检查时可见到反应性淋巴细胞或组织细胞。

aa. 可能显示在自身免疫性脑病或边缘性脑炎中见到的典型的T2/FLAIR改变，也可能是正常的。

bb. 根据怀疑、细胞学、寡克隆带和自身免疫性脑病专家组意见，检查细胞计数、蛋白质葡萄糖、革兰氏染色、培养、PCR检测HSV和其他病毒。可能见到淋巴细胞为主的WBC升高和/或蛋白质升高。

cc. 自我照顾受限并需要援助。

dd. 一旦症状缓解，在4周内逐渐减少类固醇。

ee. 10mg/kg IV q8h 。

a. 眼部不良事件（AE）患者可出现以下任何症状：视力模糊/扭曲、盲点、色觉改变、畏光、触痛/疼痛、眼睑肿胀和眼球突出。巩膜外层炎可能与眼睛变红或变紫有关。葡萄膜炎可能与眼睛发红有关。

b. 按照巩膜外层炎的临床路径治疗眼睑炎。

c. 参见免疫抑制原则(IMMUNO-A)。

d. 参见免疫治疗再挑战原则(IMMUNO-C)。

e. 治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周内逐渐减量。

f. 对于泛葡萄膜炎，如果对大剂量类固醇全身治疗难治，可考虑加用英夫利昔单抗、FDA批准的生物类似药或抗代谢药（如甲氨蝶呤）。

a. 肺实质的局灶性或弥漫性炎症(通常在CT图像上可见)。症状可能包括干咳、呼吸急促、发烧、胸痛和需氧量增加。肺炎的影像学特征是多种多样的，可能包括磨玻璃影、组织性肺炎、过敏反应、网目斑点状改变或所有这些表现的混合。

b. 无症状；局限于一个肺叶或不到肺实质的25%。

c. 出现新的症状/症状恶化。

d. G3-严重症状涉及所有肺叶或超过肺实质的50%，ADL自我照顾受限，需要吸氧；G4-危及生命的呼吸功能损害。

e. 参见免疫抑制原则(IMMUNO-A)。

f. 参见免疫治疗再挑战原则(IMMUNO-C)。

g. 如果没有禁忌症，强化CT检查以排除其他病因。

h. 病毒学评估包括COVID-19。

i. 免疫低下套餐检查可包括细菌培养和革兰氏染色；AFB培养和染色；真菌免疫分析、培养和银染；CMV、HSV、PJP和呼吸道病毒PCR。

j. 治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周内逐渐减量。

k. 如果有临床指征且合适，可以通过远程医疗进行监测。

l. 方案按字母顺序列出。没有数据支持一种优于另一种。

m. FDA批准的生物类似药是英夫利昔单抗的合适替代品。

n.总剂量应为2g/kg，根据药品说明书在2-5天内分次给药。

a. 氮质血症、肌酐升高、酸/碱失衡或电解质紊乱以及尿量变化。

b. 肾前性和肾后性原因需要进行全面的体检和检测。包括NSAIDS和PPI等肾毒性药物的药物审查，并考虑梗阻、心肌病/心力衰竭、肺动脉高压、利尿剂、原发性胃肠道原因引起的血容量不足、结石以及感染。

c.对于蛋白尿>3g/24小时和/或肉眼或镜下血尿者，检查ANA、类风湿因子(RF)、ANCA、抗-dsDNA和血清C3、C4、CH50、乙型肝炎和丙型肝炎反射面板、SPEP和UPEP。考虑收集24小时尿液。

d. 参见免疫抑制原则(IMMUNO-A)。

e. 参见免疫治疗再挑战原则(IMMUNO-C)。

f. 治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周内逐渐减量。

g. FDA批准的生物类似药是英夫利昔单抗的合适替代品。

a. 关于每个药物CRS发病的中位时间、中位持续时间，以及出现神经毒性的中位时间和中位持续时间具体参看药品说明书。

†.  在tocilizumab可及性有限的情况下，考虑以下保护策略之一：

• 在 CRS 发作期间将托珠单抗的使用限制为最多2次剂量；

• 考虑在CRS 发作期间更积极地使用类固醇；

• 如有必要，考虑用塞妥昔单抗（siltuximab）或阿那白滞素（anakinra）替代第二剂tocilizumab，尽管支持这种方法的证据非常有限。

e.对于CRS期间的HLH/MAS，按CRS加用类固醇治疗。如果症状在48小时内没有改善，考虑依托泊苷和鞘内注射阿糖胞苷的神经毒性。

f. 经Elsevier许可：Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT ConsensusGrading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated withImmune EffectorCells. BiolBlood Marrow Transplant. 2019;25:625-38. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.12.758.This article is published under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerviativesLicense (CC BY NC ND).

g. 应对器官毒性进行全面的检查和适当的管理。

h.CRS分级由更严重的事件决定：低血压或低氧血症不能归因于任何其他原因。例如，体温39.5℃，需要1种血管加压药的低血压和需要低流量鼻导管吸氧的低氧血症归为3级CRS。

i. 低流量鼻导管氧气吸入定义为以≤6L/min的输氧量。低流量氧气还包括给予吹送给氧，有时用于儿科。高流量鼻导管氧气吸入定义为以>6L/min的输氧量。

j. 对于axicabtageneciloleucel或brexucabtageneautoleuel，如果CRS症状持续>24小时，可以考虑使用tocilizumab。

k. 对于For lisocabtagenemaraleucel，在输注后72小时内发生1级CRS考虑使用tocilizumab，并考虑加用地塞米松10mg*1；在输注后≥72小时发生CRS，对症治疗。

l. 在每次给药后，评估后续给药的必要性。

m. 对于接受类固醇治疗CRS和/或神经毒性的患者，应强烈考虑抗真菌预防。

n. 可以考虑等效剂量的替代类固醇。

o. 对于axicabtagenecilleucel，考虑在首次使用tocilizumab后给予地塞米松10mg/24h静脉注射，而不论tocilizumab临床疗效。对于lisocabtagenemaraleucel，如果是早发性CRS，考虑给予地塞米松10mg/12-24h静脉注射。对于idecabtagenevicleucel，考虑给予地塞米松10mg/12-24h静脉注射。

p. 例如，甲强龙IV1000mg/天×3天，然后快速逐渐减量，250mg/12h×2天，125mg/12h×2天，60mg/12h×2天。

q. 可以考虑其他药物如anakinra、siltuximab、ruxolitinib，cyclophosphamide，或采用CRRT进行体外因子吸附。报道使用这些药物的经验有限。

r. 在CAR-T细胞疗法中，不推荐使用GM-CSF。FDA批准的生物仿制药是非格司亭（filgrastim）的合适替代品。

f. 经Elsevier许可：Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT ConsensusGrading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated withImmune EffectorCells. BiolBlood Marrow Transplant. 2019;25:625-38. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.12.758.This article is published under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerviativesLicense (CC BY NC ND).

s.可能出现的其他症状与体征，如头痛、震颤、肌阵挛、扑翼样震颤和幻觉，并且可能归因于免疫效应细胞参与的治疗。虽然它们不包括在这个分级表中，但仍需要仔细关注和进行相应的治疗。

t.ICE评分为0的患者，如果醒着的时候伴有完全性失语，可归类为3级ICANS；如果不能被唤醒则可归类为4级ICANS。

u. 意识下降不应归因于其他原因（例如，没有镇静药物）。

v.伴或不伴水肿的颅内出血不被认为是神经毒性特征，排除在ICANS分级之外。可以根据CTCAEv5.0进行分级。

†.  在tocilizumab可及性有限的情况下，考虑以下保护策略之一：

• 在 CRS 发作期间将托珠单抗的使用限制为最多2次剂量；

• 考虑在CRS 发作期间更积极地使用类固醇；

• 如有必要，考虑用塞妥昔单抗（siltuximab）或阿那白滞素（anakinra）替代第二剂tocilizumab，尽管支持这种方法的证据非常有限。

m.对于接受类固醇治疗CRS和/或神经毒性的患者，应强烈考虑抗真菌预防。

w.对于lisocabtagenemaraleucel，如果在输注后72小时内发生ICANS，可考虑地塞米松iv10mg/12-24h*2次，并重新评估。

x.对于3-4级神经毒性，行诊断性腰椎穿刺；考虑2级。

y.对于axicabtageneciloleucel或brexabtageneautoleuel，优选“甲强龙1gqd× 3-5天” 。

z.例如，甲强龙IV 1000mg/天(可以考虑一天两次)×3天，然后快速逐渐递减，250mg/12h×2天，125mg/12h×2天，60mg/12h×2天。

aa.如果对静脉输液无效或吸氧增加，根据需要每8小时重复给药一次（托珠单抗）。24小时内最多给药3剂；最多给药4次。