【第101弹 】64岁女性，呼吸急促+双下肢水肿+AKI+血尿+肼苯哒嗪药物史
64岁非裔女性，因急性呼吸急促、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难和咳嗽伴咳痰4天就诊，同时有疲劳、食欲不振、双腿肿胀和头晕 1 周，否认发烧、胸痛
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(教学病例）
64岁非裔女性，因急性呼吸急促、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难和咳嗽伴咳痰4天就诊，同时有疲劳、食欲不振、双腿肿胀和头晕 1 周，否认发烧、胸痛
既往史：高血压和心脏杂音病史
药物史：肼苯哒嗪 （ 100 mg Tid X 8年）、氨氯地平、氯沙坦、琥珀酸美托洛尔、胺碘酮、阿司匹林、加巴喷丁、西替利嗪、曲唑酮、唑吡坦、环苯扎林、氯唑沙宗、氟替卡松、多库酯钠、泮托拉唑、硫酸亚铁和布洛司他丁
体检：正常体温，血压 158/76 mmHg，心率 90 次/分钟，氧饱和度 96%。有轻度呼吸窘迫，结膜苍白，双下肢水肿。心脏检查显示心尖部全收缩期杂音（3/6 级，无辐射）。肺部双侧弥漫性粗罗音，右侧更严重
实验室检查：
• Scr 4.9 mg/dL（基线 0.9 mg/dL）；尿检 血尿 3+，蛋白尿 1+
• 血红蛋白 6.9 g/dL（基线 12 g/dL），白细胞（WBC）5.9 × 10 9 /L，血小板 267 × 10 9 /L
• ESR 124 mm/h，CRP 169 mg/l
• ANA >1:640，呈弥漫型；p-ANCA 1:2560, PR 3 383 AU/mL（正常值 0-19）；Histone IgG 6.5 （正常值 0-0.9）；dsDNA 1:10（正常值 < 1:10）；抗心磷脂 IgM 抗体 35 MPL（正常值 0-12），但 IgG抗体为 8 GPL（正常值 0-14）；肾小球基底膜抗体 阴性；补体 C3 75 mg/dL（正常值88-201）；C4 15 mg/dL（正常值 10-40）
• 血清蛋白电泳和免疫固定电泳正常
• 肾脏超声显示两侧各有一个囊肿，但无肾积水或结石
• 超声心动图显示射血分数 65-70%，轻度主动脉瓣狭窄，没有赘生物
• 胸部X光片显示双侧弥漫性结节，右肺更为突出；CT显示右侧有更多的不规则形结节，多位于周边和胸膜
临床鉴别诊断包括：
肼苯哒嗪诱导的 ANCA 相关性血管炎伴肺肾综合征
伴有肺水肿和心肾综合征的急性心力衰竭
急性肾功能衰竭伴肺水肿和尿毒症咯血
伴有肾前性肾功能衰竭和/或感染后 GN 的呼吸道感染
系统性红斑狼疮
冷球蛋白血症性血管炎
• 患者接受静脉输液、广谱抗生素治疗，并给予了一个单位的浓缩红细胞。鉴于该疾病的全身症状怀疑肼苯哒嗪诱发的 ANCA 相关血管炎，停用该药物
• 入院第 2 天，出现急性缺氧性呼吸衰竭，需要插管。支气管镜检查发现支气管内有弥漫性出血，但没有阻塞
• 肾功能继续恶化，开始接受血液透析
• 鉴于病因不明的严重AKI，进行肾活检
1
荧光
IgM 和C3 +，节段性颗粒状沉积；kappa 和 lambda ±；其余为阴性
2
光镜
20个肾小球，4个有节段性纤维素样坏死和细胞性新月体，1个全球硬化，剩余肾小球中偶见中性粒细胞。局灶性轻度肾小管损伤，小管上皮细胞有空泡，伴有蛋白管型和少量红细胞管型。间质有轻度、灶性炎症浸润。轻度肾小管萎缩和间质纤维化
3
电镜
见增生的壁层上皮细胞，及少量纤维素蛋白
Q
诊断与随访
诊断：
肼苯哒嗪诱发的 ANCA 相关性血管炎
随访
• 患者接受强的松 60 mg qd (逐渐减量）+环磷酰胺 75 mg Bid, 每周进行 3 次门诊间歇性血液透析
• 活检后第42天停用环磷酰胺，79天停止透析，第110天接受第一剂利妥昔单抗治疗，第294天停用强的松，并接受第二剂利妥昔单抗
• eGFR稳定在 49 mL/min/1.73 m2
肼苯哒嗪和ANCA相关性血管炎（AAV）
• 肼苯哒嗪是一种动脉血管扩张剂，广泛用作抗高血压药和治疗心力衰竭（在中国，主要由心脏病专家用于慢性肾病患者的充血性心力衰竭）
• 该药物可诱发自身免疫性疾病，包括 AAV 和狼疮。5% -10% 的肼苯哒嗪使用者会发生药物性狼疮；在使用肼苯哒嗪100 mg/d的患者中AAV 的发生率为 5.4%，在使用 200 mg/d、且持续时间超过 3 年的患者中为 10.4%
• 肼苯哒嗪由高度多态性的 N-乙酰转移酶 2 酶代谢，约50% 的人该酶处于缓慢状态，这些病人使用肼苯哒嗪时，药物浓度升高，疗效增加，不良反应也增加。发生肼苯哒嗪诱导的 ANCA 相关血管炎的风险随着肼苯哒嗪治疗的持续时间和剂量的增加而增加，尤其是在慢乙酰化者、女性患者和有甲状腺疾病史的患者中
• 最近KI发表了一项肼苯哒嗪诱导AAV的系列研究，包括80例活检的病例
• 临床通常表现为快速进展的 GN，类似于原发性 ANCA-GN，肾外受累并不常见。与原发性 ANCA-GN 相比，MPO-ANCA 和双重 ANCA 阳性的百分比更高
• 病理中的主要表现是坏死性、新月体性GN
• 与通常形式的 ANCA-GN 相比，肼苯哒嗪相关的AAV-GN 出现寡免疫的比例更低（78% vs 100%）；更为局灶性，较少小球硬化；有更多的系膜细胞增生（30% vs 5%）、电子致密物沉积（62% vs 20%）和内皮管网状包涵体（11% vs 0%）
• 在肼苯哒嗪相关的 ANCA-GN 中几乎普遍检测到抗Histone IgG抗体，可能与肼苯哒嗪诱导的狼疮有所重叠。然而坏死和新月体形成的程度与（i）毛细血管内增殖和（ii）内皮下免疫沉积物的多少不成比例
• 临床治疗除了停药以外，还需要免疫抑制。ANCA 血清阳性在停药后持续存在，并且与原发性 ANCA-GN 相似，肼苯哒嗪相关的 ANCA-GN 患者可以从免疫抑制治疗中获益
上期发散性思维的问题
导致肾脏的淀粉样变的蛋白种类繁多，包括AA、AL、ATTR、 ALECT2 、 Afib、Alys、 AApoAI、 AApoAII、 AApoAIV 、AApoCIII 以及 AGel 等，临床工作中如何按照流程来鉴别诊断？
回答
简单讲：
1.根据免疫荧光排除AL
2.根据病史和肾组织上沉积部位，猜测可能的类型，做相关的免疫组化来确诊
3.送质谱最终确诊
本期发散性思维：
肼苯哒嗪导致AAV-GN的可能机制？
参考文献
1. J Med Case Rep. 2020 Apr 15;14(1):47
2. Kidney Int. 2021 Aug;100(2):440-446
By 肾世风云·Haiyang
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