详解2021年最热门的抗癌技术CAR-T,你想了解的都在这

2021
11/20

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Cancer 百科
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在细胞疗法出现之前,包括晚期胃腺癌、胰腺癌在内的实体瘤通常是采用手术、放化疗进行治疗,其中胃腺癌的发生率占胃恶性肿瘤的95%。

2021年的最热门的抗癌话题非CAR-T疗法莫属!

       今年9月初的各大头条新闻报道里,让医疗圈里圈外的人都了解到了一种癌症的“奇迹疗法”-CAR-T。

       当大家都在为这款“治愈系”的抗癌新技术欢呼振奋时,120万元天价治疗费的公布,让CAR-T疗法饱受争议,大家不禁会问:究竟什么是 CAR-T?它是如何工作的?这药是不是真能治好癌症,值不值120万?全球肿瘤医生网医学部每天都会收到大量病友咨询CAR-T疗法的电话,也针对性的做了大量的科普文章和直播讲座。

       近期,我们又查阅了国内外的相关资料,将病友们需要了解的关于CAR-T疗法的所有重要信息整理如下,希望帮助大家更真实客观的掌握这种新技术。

什么是CAR-T疗法?

       CAR-T,全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。

       研发人员说,CAR-T疗法同时是细胞疗法、基因疗法和免疫疗法。作为一种“活的”药物,CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。它属于一种个体化定制特异性的过继细胞免疫疗法。它的问世,颠覆了迄今为止存在的所有形式的癌症治疗(手术,放疗,化疗,靶向,免疫治疗)。

       CAR-T治疗,即通过对患者的免疫细胞进行改造,导入能编码识别肿瘤特异性抗原的受体基因和帮助T细胞激活的各基因片段,形成CAR-T细胞,这些细胞既携带了识别肿瘤的“导航头”,又增强了自己杀伤肿瘤的“弹药库”,改造后的T细胞经体外扩增培养后,被回输到患者体内,一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞,便会被激活并再扩增,发挥其极大的特异杀伤力,致肿瘤于死地。

CAR-T疗法的诞生

       CAR-T疗法的概念最早来自于Zelig Eshhar教授,他提出将抗体的轻重链连接到T细胞表面TCR的恒定区上,随后又将scFv(T细胞表达的抗体单链的的可变区)替换轻重链,避免了多次重复的转基因,这就是第一代CAR-T疗法。随后,宾夕法尼亚大学的Carl H. June教授率先在晚期白血病患者中开始使用CAR T细胞疗法,这种方法可重新训练患者自身的免疫细胞以攻击癌症。

       2014年6月,只有19名员工的KITE生物技术公司在美国纳斯达克上市,一天之内狂揽1亿3千万美金!仅仅过了两个月,同样不到20人的JUNO生物技术公司对外宣布,成功一次性融资1亿3千万美金,这样JUNO一年之内已经融资超过3亿!这两个小公司没有任何收入,没有一个上市的药物,凭什么如此受投资人的欢迎,而纷纷向它们送钱?正是因为它们掌握了CAR-T技术,并将这个也许能治愈癌症的技术推向了临床应用!

       2017年8月31日,Carl H. June研发的全球首款基于基因改造的T细胞抗癌疗法-CAR-T技术Kymriah获得FDA批准震撼上市,用于儿童和年轻成年患者急性淋巴细胞性白血病(ALL),客观缓解率高达83%!曾被认为是天方夜谈的治愈奇迹已经成为了现实,Carl H. June教授的名字也因此响彻全球。

这种“神奇”的疗法是如何起作用的?

       T细胞是人体重要的免疫细胞,可以直接杀死感染细胞或癌细胞,并激活免疫反应。简单来说,CAR-T疗法的实质是将嵌合抗原受体(CAR)导入T细胞中从而产生肿瘤特异性识别的T细胞。一旦T细胞表达这种受体,就可以特异性的杀伤肿瘤细胞。

那么,T细胞究竟是如何被改造为CAR-T细胞,产生强大的杀伤效果的呢?

       首先,我们需要确定目标肿瘤细胞的一个表面抗原标记。每一种肿瘤细胞的表面标记都不一样。比如,存在于血液肿瘤中的祖传靶点“CD19”,是一种只存在于癌细胞而不存在于正常细胞的非常理想的特异性靶点。

       随后,肿瘤免疫学家设计出可以结合这种肿瘤标记的受体,想办法添加到T细胞表面,这样T细胞在体内就能更加顺利地找到携带特异性抗原的肿瘤细胞并发动攻击。技术人员首先从患者的血液中提取T细胞,并在实验室中使用细胞工程技术对其进行基因编辑(目前主要使用的技术是慢病毒转染,转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)和著名的CRISPR系统),在T细胞表面产生名为嵌合抗原受体(CAR)的蛋白质。

       这样,经过改装的CAR-T细胞再通过实验室培养增殖数千万,注射到患者体内,这样一支能精准识别癌细胞的CAR T细胞大军将在患者体内有效清除癌症。

这种经过改造的受体CAR其实是拼接组装的,可以大致分成两个区域:

1)肿瘤抗原识别区域;

2)刺激信号区域。

       下面这张就是CAR,它在T细胞膜上插着,细胞外的灰橘色小导弹一样的装置就是肿瘤抗原识别区,细胞内部的蓝色香肠是刺激信号区域。当装了“GPS”导航的小导弹找到癌细胞表面的抗原并与之结合时,刺激区接受到信号之后启动杀敌模式,精准清除癌细胞。

       当然,CAR-T疗法的安全性还存在很多争议,CAR也在不断升级换代,升级后的刺激信号区域变长,使T细胞的杀伤力增强。

       最成功的莫过于选择CD19这个B细胞抗原做靶标了,CAR-T的光芒注定开始闪耀,在慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤中取得了显著的疗效。

      迄今为止,CAR-T技术已经发展到了第五代,使用膜受体(第五代)的 CAR-T 细胞根据不同的原理起作用,还添加了安全门控系统,使CAR-T疗法具有更好的安全性和更宽的治疗窗口。

    CAR T细胞疗法的临床试验目前涉及到了部分儿童和成年人的血液癌症,如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等,此外中国已经开展了针对肺癌,胃癌,肝癌,胰腺癌,卵巢癌,结直肠癌在内的多种常见实体肿瘤的临床实验,并在国际上取得了令人瞩目的成绩。

目前获批上市的CAR-T疗法有哪些?

       截止到2021年11月,FDA共批准了五款 CAR-T 疗法,中国也上市了两款CAR-T产品——阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液,正式迎来细胞免疫治疗元年。

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关键词:
特异性,癌细胞,抗癌,肿瘤,癌症,抗原

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