布比卡因脂质体腹横肌平面阻滞加联合吗啡鞘内注射在剖宫产术后镇痛中的应用

2021
11/20

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古麻今醉
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剖宫产是美国最常见的住院手术。

上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院

     
研究背景:      
剖宫产是美国最常见的住院手术。硬膜外应用阿片类药物,例如鞘内注射吗啡(ITM),常被推荐用于剖宫产术后镇痛。鞘内注射吗啡的最佳剂量尚未确定; 然而,当用作多模式镇痛方案的一部分时吗啡的推荐剂量为50 ~ 150ug。虽然鞘内注射吗啡提供了有效的镇痛,但它与阿片类药物剂量依赖相关性不良事件有关,包括瘙痒、恶心、呕吐,极少数情况下还包括呼吸抑制。因此,需要一种与鞘内注射吗啡有相当作用的镇痛方法,以减少阿片类药物剂量依赖相关性不良事件。多模式镇痛已经被推荐用于提高剖宫产术后镇痛效果。先前的证据表明,采用立即释放的局麻药行腹横肌平面阻滞(TAP)联合鞘内注射吗啡与单独鞘内注射吗啡相比,并不能改善镇痛效果。        
布比卡因脂质体(LB)是一种长效配方的布比卡因制剂,采用布比卡因脂质体进行腹横肌平面阻滞(LB+TAP),已经被研究用于剖宫产中。一项回顾性研究提示在接受ITM的妇女中使用LB+TAP与单纯LB+TAP或单纯ITM相比可以增强术后镇痛的效果。在最近的一项随机双盲试验中(NCT03176459),在接受ITM的患者中,布比卡因脂质体+盐酸布比卡因(HCl)行腹横肌平面阻滞与单独使用盐酸布比卡因行腹横肌平面阻滞相比,术后阿片类药物消耗减少。但是,在椎管内麻醉中LB +TAP联合ITM与单独使用ITM的有效性和安全性并没有进行比较。因此,本研究的旨在比较在剖宫产术后镇痛中LB 266mg TAP联合ITM 50ug与单独ITM150ug相比是否相同的安全性,是否能够提供更好的镇痛效果,同时减少相关不良反应的发生。               
研究目的:      
探讨在剖宫产术后镇痛中使用布比卡因脂质体行腹横肌平面阻滞联合鞘内注射吗啡与单独鞘内注射吗啡相比的有效性和安全性。                
研究设计与患者      
设计:多中心、开放式、随机试验(NCT03853694)。       
患者:年龄≥18岁,孕37 - 42周,ASA分级2~3级,拟行择期剖宫产的女性。排除标准包括既往≥3次剖宫产史;孕前BMI>50 kg/m2;拟行除输卵管和卵巢切除术以及输卵管结扎术以外的同期手术(因为这可能需要额外的止痛治疗);任何在手术期间出现的临床重大事件或情况(如大出血、急性脓毒症,可能使患者情况不稳定或使术后恢复过程复杂化);需要接受额外硬膜外药物剂量作为腰硬联合治疗的一部分。高危妊娠患者(如多胎妊娠、体外受精引起的妊娠)或不稳定妊娠引起的疾病(如妊娠期糖尿病、高血压、子痫前期)被排除在研究之外。         
在剖宫产前,患者1:1:1随机分为以下治疗组:单纯使用布比卡因脂质体266 mg行腹横肌平面阻滞(LB组),布比卡因脂质体266 mg行腹横肌平面阻滞联合鞘内注射吗啡50ug(ITM+LB组),单纯鞘内注射吗啡150ug(ITM组)。术前使用镇痛药包括长效阿片类药物、非甾体类抗炎药物,阿司匹林(3天内),对乙酰氨基酚,或任何阿片类药物(24小时内)都是不被允许的。布比卡因脂质体需要在超声引导下行双侧2点腹横肌平面阻滞并且要求在皮肤切口闭合后90分钟内进行;在放置注射针以及布比卡因脂质体浸润之后需要拍摄双侧腹部的超声图像或视频。3个治疗组均需要使用0.75%盐酸布比卡因(1.4 ~ 1.6 mL)进行脊髓麻醉;由调查人员决定是否鞘内给予芬太尼15μg。不建议术中应用氯胺酮和咪达唑仑,但可根据临床需要在调查员的指示下使用;禁止预防性使用地塞米松。        
所有患者均接受以下术后多模式镇痛方案: 在皮肤切口缝合时及术后24小时之内6小时静脉使用对乙酰氨基酚1000mg和酮咯酸30mg,从最后一次静脉使用对乙酰氨基酚后6小时开始口服对乙酰氨基酚975mg直至术后72小时或出院。从最后一次静脉使用酮咯酸后6小时开始口服布洛芬600mg直至术后72小时或出院。 术后出现爆发性疼痛时口服立即释放的羟考酮(起始剂量为5mg;如果5mg不够患者可根据需要服用10mg);如果患者不能耐受口服药物或羟考酮无效时,静脉注射吗啡(起始剂量为1-2 mg)或氢吗啡酮(起始剂量为0.3-0.5 mg)。记录手术期间及术后14天内所有阿片类药物和其他镇痛药物的使用量。                  
点和评估        
研究的主要观察指标是术中和术后阿片类药物的使用总量,包括鞘内注射吗啡和芬太尼(ITF),以及术后72小时或出院前口服吗啡毫克当量(MMEs)。口服吗啡毫克当量与鞘内注射吗啡的换算系数300:1,与慢性疼痛文献中提出的换算系数一致。根据口服吗啡毫克当量与静脉注射芬太尼300:1的换算系数,鞘内注射芬太尼比静脉注射有效约10倍,计算口服吗啡毫克当量与鞘内注射芬太尼的换算系数3000:1。使用这些换算系数,即LB + ITM和ITM两组被分配了一个假定的剂量等量的吗啡(分别为15和45 MMEs),每组鞘内注射15 μg芬太尼,相当于给予45个MMEs,然而,目前没有术后或急性疼痛中将ITM或ITF转换为MME的共识。同时也进行了术后72小时、48小时及24小时内阿片类药物使用量(不包括ITF和ITM)的事后分析。      
次要观察指标包括瘙痒严重程度评分,整体和切口部位疼痛评分,无阿片类药物患者百分比,阿片类药物-相关症状困扰量表(ORSDS)、出院准备和患者对疼痛控制的满意度。瘙痒严重程度评分是在术后12、24、48和72小时采用11点评估数字评分量表,0 =不痒,10 =最痒。疼痛评分采用10cm视觉模拟评分(VAS)评估整体疼痛,并计算术后24、48、72小时或出院后的平均疼痛评分。从复苏室开始,在任何阿片类药物使用之前评估疼痛。无阿片类药物患者是指术后72小时或出院前没有使用过任何阿片类药物。在术后24、48、72 h或出院前收集ORSDS。出院准备是指24、48、72小时或出院时已准备出院患者的百分比(即改良的麻醉后出院评分系统总分≥9分)。患者对疼痛控制的满意度是在术后72小时或出院时使用5分评分,1 =非常不满意,5 =非常满意。       
安全性结果是指从麻醉开始到术后14天内监测不良事件的发生率。不良事件被评为轻度(可容忍,造成轻微不适,不妨碍日常活动);中度(不舒服且妨碍日常活动);重度(阻碍日常活动的进行)。严重不良事件包括患者死亡、住院(或现有住院时间延长)、持续或严重丧失生活能力、先天性异常/出生缺陷、危及生命或其它临床上重要不良结局。不良事件与研究药物的关系需要调查人员根据医疗考虑对事件进行判定。                 
研究结果:      
2019年3月4日至2020年1月10日,共纳入153例患者(LB组,n = 52;LB + ITM组,n = 48;ITM组,n = 53)。三组患者组间基线资料具有可比性(1)。LB组ITM组术后72小时阿片类药物的使用量相比有统计学差异(最小均方,19.2 vs 16.4 MMEs;最小均方治疗比,1.17[95%CI,0.74-1.86]; 非劣效性,P<0.0034),LB + ITM组ITM组(最小均方, 14.6 vs 16.4 MMEs;最小均方治疗比,0.89 [95% CI, 0.55-1.44];非劣效P < 0.0001)(1) LB、LB + ITM组与ITM组相比术后12h、24h、48h、72h瘙痒严重程度评分显著降低(P≤0.0121)(2)。LB组的整体疼痛严重程度VAS评分在术后24h、48h低于ITM组,术后72h无统计学差异。LB + ITM组与ITM组在24、48和72小时的VAS评分均无统计学差异。与ITM组相比,LB组和LB + ITM组在72 h时切口部位疼痛程度VAS评分显著降低(2)LB组、LB + ITM组和ITM组不良事件发生率分别为58%,85%,81%(3)。        

表1.患者人口学特征、临床特征及手术特征 

图1.三组术后24、48、72小时阿片类药物使用量。

 

图2.三组瘙痒严重程度评分。(*表示最小均方差异有统计学意义P≤0.0121)

 

表2.三组疼痛程度评分表3.三组不良事件发生率

     
结论:      

在剖宫产术后使用布比卡因脂质体行腹横肌平面阻滞联合鞘内注射吗啡与单纯鞘内注射吗啡相比,未明显减少术后72小时阿片类药物的使用量,但能减少术后瘙痒,且安全性较好。

述评                        
布比卡因作为一种酰胺类局麻药物在临床上已应用多年,其盐酸盐即盐酸布比卡因,常用于外周神经阻滞、臂丛神经阻滞、硬膜外麻醉、术后疼痛等的治疗,具有较强的麻醉效能、运动和感觉阻滞分离明显等特点。但普通注射剂(浓度 0.5%)只产生5 ~7 h 的镇痛作用,而术后疼痛通常持续48 ~72 h,且此时间段内最难控制,因此具有长效缓释功能的布比卡因脂质体应运而生。布比卡因脂质体由于布比卡因的脂质包封,在初始浸润时只有3%的游离布比卡因释放到组织中,剩余部分在大约72 h 内缓慢释放,与等剂量的盐酸布比卡因相比,血药峰浓度(Cmax)低,达峰时间(Tmax)长,毒副作用小                        
布比卡因脂质体注射作为多模式镇痛的新方法有很好的应用前景,目前已有关于布比卡因脂质体在外周神经阻滞中的安全性及镇痛效果的研究,已被证明能降低患者疼痛评分,减少阿片类药物消耗量,缩短住院时间,节约医疗成本。然而由于布比卡因脂质体未列入临床中成为常规的镇痛方式,尚无使用的统一标准,其应用的方式、方法值得探索。在使用过程中需要合理优化注射技术,密切检测血药浓度,采取个体化治疗才能有效避免不良反应,取得最佳的镇痛效果。布比卡因脂质体能否作为一种混合液成分加强其他镇痛药物的效果,与多种常用镇痛方法联合应用的镇痛效果是否有协同作用有待深入研究。                        
施翘 编译                                                
徐子锋 审校                         

参考文献

[1]曾慧琳, 施震, 符旭东. 布比卡因脂质体注射用悬浮液Exparel临床应用研究进展[J]. 中国新药杂志, 2014,23(14):1654-1657, 1650.          
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[4]Viscusi E R, Candiotti K A, Onel E, et al. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of liposome bupivacaine administered via a single epidural injection to healthy volunteers[J]. Reg Anesth Pain Med, 2012,37(6):616-622.          
[5]Richard B M, Newton P, Ott L R, et al. The Safety of EXPAREL (R) (Bupivacaine Liposome Injectable Suspension) Administered by Peripheral Nerve Block in Rabbits and Dogs[J]. J Drug Deliv, 2012,2012:962101.          

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患者,布比,镇痛,使用,卡因

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