3500万阿尔茨海默患者的希望:开创新靶点治疗方法,有望提供特异性疫苗

2021
11/23

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生物谷
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阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD),是一种发病进程缓慢、但会随着时间推移不断恶化的神经退行性疾病。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD),是一种发病进程缓慢、但会随着时间推移不断恶化的神经退行性疾病。患者最常见且明显的早期症状就是难以记住最近发生的事情,即丧失短期记忆;随着病情的加重,还会陆续出现语言障碍、定向障碍(迷路)、无法自理等问题。

因为这些特性,它又被大众无奈地称为——“漫长的告别”。

作为痴呆症(Dementia)的一种常见形式,阿尔茨海默症几乎占据了其中60-70%的病例。据《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示[1],每3秒钟,全球就有1名痴呆病患者产生;另据世界卫生组织(WHO)统计表明[2],全世界目前约有5500多万人患有痴呆症,换言之,即约有3500万人是阿尔兹海默病的“受害者”。

然而,在如此庞大的患病数面前,我们却不得不正视一个令人感到可悲的现状:时至今日,人们还在寻找病因的路上磕磕绊绊。找到一种有效地预防、减缓或逆转这种疾病的治疗方法,就目前而言似乎更是天方夜谭。

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Figure 1. 一种不可逆的痴呆症——阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)。图片来源:Pixabay

一直以来,大脑中淀粉样蛋白(amyloid-beta ,Aβ)的细胞外沉积被认为是阿尔茨海默症的标志之一。其中,β淀粉样蛋白以多种形式存在,例如,当它们作为一种高度灵活的线状分子,在经结合后会形成纤维和斑块,从而聚集在神经细胞之间。此外,在阿尔兹海默病中,有一大部分的线性分子也存在着被缩短或被“截断”的可溶性形式。一些研究指出,这一形式的蛋白具有很高的毒性并能诱发突触功能障碍,故而,这或许是该疾病发展的一大关键所在。

日前,基于对上述新治疗靶点的猜测,一组由英国和德国科学家组成的研究团队合作完成了一项研究,开发了一种基于抗体的新治疗方法,以及一种或能预防该疾病的基于蛋白的疫苗。结果显示,不论是治愈方面还是预防方面,新治疗方法和新疫苗都在小鼠模型上减轻了阿尔茨海默病的相关症状。

这项题为“Discovery of a novel pseudo β-hairpin structure of N-truncated amyloid-β for use as a vaccine against Alzheimer’s disease”的研究报告于2021年11月15日刊登在了《分子精神病学》(Molecular Psychiatry)杂志[3],由英国莱斯特大学(University of Leicester)、德国哥廷根大学医学中心(University Medical Center Göttingen)和英国医学研究机构LifeArc的研究人员共同完成。

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Figure 2. Discovery of a novel pseudo β-hairpin structure of N-truncated amyloid-β for use as a vaccine against Alzheimer's disease. 图片来源:Molecular Psychiatry

在此前的临床试验中,溶解大脑中淀粉样斑块的潜在治疗方法都没有减轻阿尔茨海默病的症状,有些患者甚至出现了负面的副作用[4]。因此,在此次实验中,研究人员采取了不同的方法:他们在小鼠体内发现了一类“TAP01”家族抗体,可特异性地与可溶性截短形式的β淀粉样蛋白结合,却不会与正常形式的蛋白质或斑块结合。通过对TAP01型抗体进行改造,研究人员令改造后的人源化抗体“TAP01_04”不再被人类免疫系统识别为外来物,而是学会接纳它的存在。

当研究人员对TAP01_04与被截断的β淀粉样蛋白结合的方式和位置进行探究时发现,β淀粉样蛋白竟向后折叠起来,形成了一种从未见过的伪β-发夹状结构(pseudo β-hairpin conformation)!根据这一确切且独特的结构,研究小组随后设计出该蛋白质区域的一个稳定片段。他们发现,该片段也形成了类似的发夹状结构,并以同样的方式与抗体结合。

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Figure 3. Structure of the TAP01-Aβ pE3-14 complex. 图片来源:Molecular Psychiatry

据此,研究人员猜测,这种经过改造的β淀粉样蛋白片段或可被用作疫苗,以触发人的免疫系统产生TAP01_04型抗体,从而为接种者提供保护并防止阿尔兹海默病的发展。为了验证这种猜想,该团队在小鼠身上测试改造后的β淀粉样蛋白。结果显示,接种该“疫苗”的小鼠确会产生所希望的TAP01型抗体。

研究团队随后利用TAPAS疫苗(即改造后的β淀粉样蛋白)对两种不同的阿尔茨海默病小鼠模型进行主动免疫。结果表明,该疫苗能显著减少β淀粉样蛋白斑块的形成,增加大脑中的葡萄糖代谢,稳定神经元功能并改善记忆缺陷的问题;同样,利用TAP01_04人源化抗体治疗上述两种小鼠模型也具有相似的积极效果。

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Figure 4. Active and passive immunisation reduced amyloid plaque load in 5XFAD mice. 图片来源:Molecular Psychiatry

研究人员称,此次所开发的人源化抗体TAP01_04和TAPAS疫苗与之前在临床试验中测试过的任何阿尔茨海默病抗体或疫苗均有不同,因为它们所针对的是另一种形式的β淀粉样蛋白。就目前的结果而言,这一成果作为该疾病的潜在治疗方法是非常有希望的[4]。

虽然目前仍处于研究的早期阶段,但如果这些结果能够在人体临床试验中得以复制,那将会是一种变革性的成果,因为它不仅增加了“治愈”阿尔茨海默症的可能性,还让“预防”成为了可能。

Reference:

[1]WHO:https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia

[2]世界阿尔茨海默病2018年报告:https://www.alzint.org/u/WorldAlzheimerReport2018.pdf

[3]论文原文:https://www.nature.com/articles/s41380-021-01385-7

[4]University of Leicester:https://le.ac.uk/news/2021/november/tapas

撰文|许楚楚

编辑|小耳朵


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关键词:
抗体,蛋白,疫苗,淀粉

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