日本新增病例骤减：新冠病毒“自我消亡”了吗？

近期一条日本疫情相关新闻引起了国内媒体和大众的关注。据共同通信社报道，日本国立遗传学研究所和新潟大学的团队在日本人类遗传学会上公布的一项研究显示，近期日本全国“第5波”疫情迅速缓解，可能与Delta变异株中nsp14酶相关基因发生变异，导致病毒无法及时完成自我修复有关1。

这一消息引起了媒体和大众的热议。今年8月自东京奥运会结束后，日本新冠疫情大规模爆发，但9月开始新确诊人数出现大幅回落。疫情的迅速减弱难道真是因为上述变异导致病毒“自我消亡”了吗？这是不是意味着新冠病毒有望“放过人类”，逐渐自然消失呢？以现有证据来看，此类观点的依据不足。日本感染人数骤降，可能还是疫苗和其他干预措施共同作用的结果。

1. SARS-CoV-2病毒变异：传播中的常见现象

我们都知道SARS-CoV-2是一种RNA病毒，RNA在复制过程中容易出错并因此产生突变2。大多数突变对病毒的感染力和致病力无明显影响，但一旦出现一种适应性特别好的变异株，可能引起广泛传播（图1）2,3。

图1 病毒变异是传播过程中的一种常见现象2,3

2. nsp14是什么？nsp14酶相关突变会引起病毒消亡吗？

报道中的nsp14是一种普遍存在于多种冠状病毒（CoV）中的非结构蛋白（non-structure protein），在2003年流行的SARS-CoV和中东呼吸综合征（MERS）-CoV中均发现其对病毒复制有重要的作用4。通常认为nsp14具有两种功能——3'到5'外切核酸酶（ExoN）和鸟嘌呤N7甲基转移酶（N7-MTase）。前者介导基因组复制过程中的校对，后者负责mRNA的加帽4。研究显示ExoN基因敲除的MERS-CoV和SARS-CoV-2无法复制4。

据前述共同通信社的新闻报道，日本国立遗传学研究所专家指出nsp14相关突变可能导致病毒基因组突变累积过多，因无法及时修复而引起病毒死亡1。

但上述报道还指出，日本8月下旬疫情高峰前检测到的SARS-CoV-2几乎均为存在nsp14酶相关突变的病毒株1。

存在nsp14酶相关突变不一定会导致nsp14功能的变化。如果突变确实导致nsp14发生重要变化，那么更有可能导致在被感染者个人体内的病毒死亡，而不是广泛传播后引起人群中的病毒消亡。很难认为一种会“自取灭亡”的病毒能在人群中引起广泛传播。

在SARS-CoV-2和其他病毒中，nsp14酶相关突变的发生并不罕见。2020年10月发表的一篇论文指出，不同nsp14相关变异型SARS-CoV-2的结局迥异，可能局限于某个地区，也可能遍布全球各地5，并没有证据显示此类变异会引起病毒消失。

2003年SARS-CoV疫情曾在严格的管控下逐渐自然消退，有研究显示SARS-CoV在人际传播的较早期即获得不利于病毒复制的ORF8缺失突变6，可能对疫情控制产生了有利的影响。但SARS-CoV-2与SARS-CoV之间存在诸多区别，这些疾病表现和病毒学方面的差异均提示SARS-CoV-2比SARS-CoV更难以控制（表1）7。由于SARS-CoV-2已在全世界范围广泛传播，即使局部地区出现不利于病毒生存的变异株，在不严格管控的情况下仍会导致更有生存优势病毒株的播散。

表1 SARS-CoV-2与SARS-CoV的比较7,8

既然目前nsp14相关变异引起疫情消退的证据不足。那么是什么原因导致日本这一波疫情的减弱呢？

3. 疫情下行有多种原因，主要原因在于疫苗接种

今年上半年由于疫苗供应等原因，日本的疫苗接种率并不理想。在这一背景下，7月奥运会后8月疫情出现大规模暴发，最大单日感染人数高达25866人。而进入9月后新发感染人数迅速减少，至10月初单日感染人数降至1000人以下。与此同时日本开始大规模推进疫苗接种，至10月初已有超过60%的国民完成接种（图2）9。

图2 日本第5波新冠疫情每日新发感染人数和疫苗接种情况9

日本国内接种的疫苗以mRNA疫苗为主。截至11月7日，在超过1.92亿剂已接种的疫苗中，84%为BNT162b2疫苗，16%为mRNA-1273疫苗，ChAdOx1-S腺病毒载体疫苗的占比<0.05%10。

疫苗策略在日本达到了较好的效果。10月14日厚生劳动省专家会议上公布的数据显示，在今年3月~9月期间，疫苗接种避免了超过65万人感染，挽救了超过7200人的生命（图3）11。

图3 日本厚生劳动省估算的疫苗效果：2021年3月~9月推测和实际的感染者数和死亡数11

除此以外，日本专家意见认为，疫情消退可能与多种复合因素有关，除疫苗接种的推进以外，8月中旬病例增多的广泛报道引起个人重视从而减少高风险活动，以及8月下旬高温天气减少，更多人有条件开窗通风等情况对减少病毒的传播也有影响9。另外，日本民众对佩戴口罩等日常防护措施的接受度较高，因此10月1日紧急事态宣言解除后感染人数也较少。

4. 应对高传播性变异株的蔓延，仅提高接种覆盖率可能还不够

传播力明显增强的Delta变异株在全球肆虐为疫情防控带来了空前挑战。即使在接种率较高的地区，仍可能面临突破性感染的问题。而且现有数据显示，随着时间的推移，任何技术平台的新冠疫苗保护率均会有所降低12,13。采用不同的策略进行加强免疫势在必行。

通常采用的策略包括同种疫苗（同源）加强和不同疫苗异源序贯加强。

①同源加强：mRNA疫苗已有丰富的研究数据

评估BNT162b2第3剂加强针的关键免疫原性临床试验14显示，完成BNT162b2疫苗2剂接种后7.9~8.8个月时给予第3剂加强后，可诱导比第2剂接种后更强更持久的抗体应答，对包括Delta等受关注变异株的抑制作用也有所增强。

最近公布的关键III期临床试验结果15进一步显示BNT162b2第3剂加强可产生非常高的预防感染保护效力。与仅接种2剂BNT162b2疫苗的人群相比，在完成2剂后中位间隔11个月后接种第3剂BNT162b2≥7天后预防有症状感染的有效率为95.6%。

以色列最早报告了评估mRNA疫苗第3剂加强免疫的真实世界人群保护力结果。该国今年7月30日批准第3剂BNT162b2疫苗用于≥60岁人群。对以色列全国8月≥60岁新冠病毒感染人群的分析16显示，与未加强接种组相比，第3剂BNT162b2接种至少12天后确诊新冠病毒感染率降低11.3倍，重症感染率降低19.5倍。

目前以色列已将接种第3剂加强的人群放宽至≥30岁。近期发表的数据显示，各年龄组SARS-CoV-2感染率均在第3剂疫苗接种后不久后开始呈现下降趋势（图4）17。

图4 以色列真实世界研究：各年龄组第3剂疫苗接种时间与SARS-CoV-2感染率17

②异源序贯加强：提高免疫屏障的有力选择

对于一些初始免疫主要采用灭活疫苗的国家和地区，引入mRNA疫苗等不同技术平台的疫苗进行异源序贯加强也是一种有吸引力的策略。今年10月4日，世界卫生组织（WHO）免疫策略咨询专家组（SAGE）在会议上指出，推荐接种两种WHO获批灭活疫苗（CoronaVac和BBIBP-CorV）的60岁以上人群在标准2剂基础上额外接种1剂疫苗作为初始免疫的扩展，根据疫苗供应情况可考虑异源技术平台疫苗18。近期至少有2项相关研究结果备受关注。

一项是今年9月18日发表于Journal of Medical Virology的土耳其Yeditepe大学医院研究19。该研究对45例已完成2剂CoronaVac灭活疫苗接种的医护人员在接受不同加强疫苗接种后的抗S蛋白抗体（IgG-S）水平进行评估，结果显示，以BNT162b2疫苗加强后，IgG-S抗体滴度明显升高（图5），与2剂灭活疫苗接种后相比升高46.6倍，与使用第3剂CoronaVac疫苗同源加强的受试者相比升高27倍19。

图5 土耳其研究：灭活-BNT162b2疫苗序贯接种后IgG-S抗体滴度明显升高19

另一项是今年11月3日中国香港地区研究团队在预印本网站上发表的加强免疫随机对照临床试验20。研究纳入80例在完成2剂CoronaVac灭活疫苗接种后1个月应答水平较低（sVNT<60%）的19~77岁健康成年人，在第2剂后4个月左右随机给予1剂CoronaVac或BNT162b2疫苗加强。结果显示在加强剂接种1个月后，BNT162b2组诱导明显较高的抗体免疫水平，并且对不同变异株的中和活性也高于CoronaVac加强组（图6）。

图6 中国香港地区随机对照临床试验：2剂CoronaVac-1剂BNT162b2诱导较高的抗体水平20

B，BNT162b2；C，CoronaVac。****，P<0.0001。

总之，现有证据尚不能证实因病毒发生了大规模的“自我消亡”变异而导致日本的疫情减弱，据11月2日的NHK新闻报道，专家预测明年1月左右可能迎来日本第6波疫情，但由于疫苗接种的推进，疫情规模可能小于第5波21。从全球范围来看，病毒主动消亡可能性较低，因此各方面的防疫措施仍不可松懈，尤其是在继续推广疫苗接种的同时需要根据各国实际情况及时调整策略（例如加强接种），从而为广泛的人群提供持续保护。

向上滑动阅览

参考文献：

1. 一般社団法人共同通信社, ゲノム変異、修復困難で死滅？コロナ第5波収束の一因か,2021(https://nordot.app/827080605157670912)

2. Callaway E. The coronavirus is mutating - does it matter? Nature 2020;585:174-177.

3. World Health Organization. The effects of virus variants on COVID-19 vaccines. 2021(https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/the-effects-of-virus-variants-on-covid-19-vaccines)

4. Ogando NS, Zevenhoven-Dobbe JC, van der Meer Y, et al. The Enzymatic Activity of the nsp14 Exoribonuclease Is Critical for Replication of MERS-CoV and SARS-CoV-2. J Virol 2020;94:e01246-20.

5. EskierD, Suner A, Oktay Y, et al. Mutations of SARS-CoV-2 nsp14 exhibit strong association with increased genome-wide mutation load. PeerJ 2020; 8: e10181.

6. Muth D, Corman VM, Roth H, et al. Attenuation of replication by a 29 nucleotide deletion in SARS-coronavirus acquired during the early stages of human-to-human transmission. Sci Rep 2018;8:15177.

7. Petersen E, Koopmans M, Go U, et al. Comparing SARS-CoV-2 with SARS-CoV and influenza pandemics. Lancet Infect Dis 2020;20:e238-e244.

8. Liu Y, Rocklöv J. The reproductive number of the Delta variant of SARS-CoV-2 is far higher compared to the ancestral SARS-CoV-2 virus. J Travel Med 2021;28:taab124.

9. 時事通信社. 感染者数なぜ急減？ワクチン効果、行動変化など―専門家「複合的要因」. 2021(https://www.jiji.com/jc/article?k=2021101600137)

10. 首相官邸. 新型コロナワクチンについて. 2021(https://www.kantei.go.jp/jp/headline/kansensho/vaccine.html)

11. 厚生労働省.第55回新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード（令和3年10月13日）. 2021(https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000843322.pdf)

12. Cohn BA, Cirillo PM, Murphy CC, et al. SARS-CoV-2 vaccine protection and deaths among US veterans during 2021. Science 2021;eabm0620. doi: 10.1126/science.abm0620.

13. Jara A, Undurraga EA, González C, et al. Effectiveness of an Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine in Chile. N Engl J Med 2021;385:875-884.

14. Falsey AR, Frenck Jr RW, Walsh EE, et al. SARS-CoV-2 Neutralization with BNT162b2 Vaccine Dose 3. N Engl J Med 2021;385:1627-1629

15. Pfizer. Pfizer And BioNTech Announce Phase 3 Trial Data Showing High Efficacy Of A Booster Dose Of Their COVID-19 Vaccine. 2021(https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-announce-phase-3-trial-data-showing)

16. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al. Protection of BNT162b2 Vaccine Booster against Covid-19 in Israel. N Engl J Med 2021;385:1393-1400.

17. Barda N, Dagan N, Cohen C, et al. Effectiveness of a third dose of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine for preventing severe outcomes in Israel: an observational study. Lancet 2021;S0140-6736(21)02249-2. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02249-2.

18. World Health Organization. Highlights from the Meeting of the Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on Immunization. 2021(https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/sage/2021/october/sage_oct2021_meetinghighlights.pdf)

19. Keskin AU, Bolukcu S, Ciragil P, et al. SARS-CoV-2 specific antibody responses after third CoronaVac or BNT162b2 vaccine following two-dose CoronaVac vaccine regimen. J Med Virol 2021; doi: 10.1002/jmv.27350.

20. Mok CKP, Cheng SMS, Chen C, et al.  A RCT of a third dose CoronaVac or BNT162b2 vaccine in adults with two doses of CoronaVac. November 03, 2021(https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.02.21265843v1). preprint.

21. NHK. 新型コロナ第6波 “12月から再拡大”AIが予測 警戒呼びかけ. 2021(https://www3.nhk.or.jp/news/special/coronavirus/sixthwave/detail/detail_18.html)

END 

本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

欢迎留言、讨论、转发，同时，我们也向业内人士长期征稿，点击主菜单下方“联系我们”，获取方式！