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Nature：新冠“天然免疫者”，为疫苗开发提供了新靶点

2021

11/19

生物世界

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你有没有想过这样一个问题：为什么有些人没打过疫苗、也没有感染史，天天呆在高风险环境里，却不会感染新冠病毒？

撰文 | 燕小六

来源 | 医学界

你有没有想过这样一个问题：为什么有些人没打过疫苗、也没有感染史，天天呆在高风险环境里，却不会感染新冠病毒？

新冠病毒的传染性很强，对其暴露风险较高的一些个体在标准诊断检测中呈阴性。此前研究表明，暴露在冠状病毒中能产生记忆T细胞，这种细胞或许能有效减弱新冠病毒感染。既然之前存在的记忆T细胞能识别这种复制-转录复合体的蛋白，那么这些之前就有的记忆T细胞或许能帮助快速控制住新冠。如果在疫苗设计中模拟这些可交叉反应的T细胞的扩增，也许就能用来预防各种地方性流行或新出现的冠状病毒。

2021年11月10日，国际顶尖学术期刊 Nature 发表了来自英国伦敦大学学院等研究机构的题为： Pre-existing polymerase-specific T cells expand in abortive seronegative SARS-CoV-2 的研究论文。

该研究分析了新冠病毒暴露风险较高的医护人员，这些人的新冠病毒感染或抗体检测结果为阴性，但有迹象显示，他们对这种保守复合体的记忆T细胞应答有所增加，提示他们能快速清除新冠病毒。

他们对新冠病毒具有“ 先天防护力 ”，这或源于曾感染过其他冠状病毒，导致免疫系统产生记忆T细胞，从而对新冠病毒产生交叉免疫反应。

他们的免疫系统记住了在不同冠状病毒中都高度保守的病毒复制蛋白， 这种高度保守的蛋白可作为今后针对地方性流行和新发冠状病毒疫苗的靶点。

作者研究了英国伦敦多家医院的58名医护人员。在英国的第一波疫情中，这些个体虽然暴露风险很高，但没有人的SARS-CoV-2感染检测为阳性。作者将该队列的T细胞应答与对照组中经实验室确诊为SARS-CoV-2感染的医护人员进行了比较。相较于检测呈阳性的个体，看起来能逃逸感染的个体有着更强的T细胞应答，尤其是针对这种RTC的T细胞应答。

也就是说，这些密接新冠却不感染的幸运儿，在疫情大流行前或已具备防御能力。

“我从没见过这样的事情。”美国加利福尼亚州拉霍亚免疫学研究所免疫学家Shane Crotty查阅前述研究称，这类特异性T细胞能快速识别、清除新冠病毒，以至于“天然免疫”者的核酸检测不会呈阳性，体内也不会产生针对新冠病毒的抗体。

但这篇 Nature 论文的研究团队强调，并不是所有患过普通感冒的人都有金钟罩护体。“我们提出T细胞免疫的可能，或为疫苗研发提出新方向。但现在断言人们能阻止感染还为时过早。”

1/10的“幸运儿”

在这篇 Nature 论文中，英国伦敦大学学院和圣巴塞洛缪医院等组成团队，以58名受试者作为研究组。

这些受试者都是医护人员，来自英国伦敦多家医院，都经历过2020年4月英国第一波疫情。

当时，英国每日平均新增确诊数在5000例左右，居住养老院者和住院患者遭受严重影响。由于医疗挤兑，大量医护、养老院工作人员被发现染疫。

研究分析显示，疫情暴发4个月内，这58人的新冠病毒核酸检测和抗体检测始终为阴性。

但与对照组中确诊为新冠感染的医护人员做进一步比较，这58人的免疫应答“有些不一样”，其特异性记忆T细胞应答更强。其中，有20人的特异性记忆T细胞成倍增加。

此外，有19人的免疫系统蛋白IFI27水平有所增加。这是一个提示病毒感染的免疫标志物。

研究人员称，这表明，看似“天然免疫”的人并非“百毒不侵”。更大的可能性是，他们接触新冠病毒后，曾短暂经历了极低水平的感染。但免疫系统快速制服病毒。因此，病毒没有大量繁殖，这些人不会被检出感染、未出现症状，体内也没有产生新冠抗体。

研究作者之一、伦敦大学学院免疫学家Leo Swadling解释，约有1/10者经历过这样的“顿挫感染（abortive infections） ”。

而未参与该研究的Shane Crotty援引《英国医学杂志》早先综述称，多国研究显示，约有20%-50%的健康人在新冠病毒出现前，体内或已预存了针对性的T细胞免疫力。

记忆T细胞的“误操作”，正好杀死新冠

问题来了：为啥有些人的免疫系统能天然抵御并清除新冠病毒？

《自然》、《英国医学杂志》、《科学-免疫》等都发文指出，关键就在于记忆T细胞。它是一支“特种部队”，会对特定的病毒或病毒成分产生记忆。再次遇见时，就能展开靶向式攻击。

《科学-免疫》曾发表斯坦福大学研究称，比较新冠病毒与4种常见冠状病毒后，发现其有24段相似的蛋白质序列。用19个疫情暴发前的血液样本（即确定未感染过新冠病毒者）进行测试，发现血液中的T细胞可标靶上述24段相似的蛋白质序列。而且，相较于新冠病毒特有的蛋白序列，与冠状病毒共有的序列更容易激活T细胞、诱导免疫反应。

Leo Swadling表示，其研究揭示作用机理：记忆T细胞“记住”了冠状病毒内部的“转录复制复合体” （RTC）蛋白。“冠状病毒家族具有一些共性，如RTC蛋白中的RNA聚合酶非常保守、具有同样的序列。换言之，当新冠病毒进入人体，免疫系统因为识别出其内部的RTC蛋白，误将其当作是之前遇到过的病原体，主动展开防御攻击。”

研究人员称，这也部分解释了为什么儿童感染新冠病毒后，重症和死亡较少。因为他们是普通感冒、流感的高发人群，体内记忆T细胞的备战经验较丰富。

或有助于研发新型疫苗

Nature 针对前述研究解读称，这或指导研发新一代针对T细胞免疫反应的疫苗。

T细胞疫苗不是新奇想法。过去十多年，牛津大学就有团队在研究对抗流感病毒的相关疫苗。

“现阶段，新冠疫苗的主要原理是诱导人体细胞制造中和抗体，来对抗病毒。”英国爱丁堡大学免疫学家Eleanor Riley指出，有充分证据表明，保护抗体会随时间推移而减弱，所以要接种加强针。

相较于抗体疫苗，T细胞的寿命非常长，可以提供更持久的免疫力。今年8月，上海市公共卫生临床中心卢洪洲教授、陈军副教授研究团队就发现，感染后7个月，患者中和抗体免疫应答下降，但T淋巴细胞免疫持续。

此外，抗体疫苗可能因新冠病毒变异而失效。但针对T细胞疫苗来说，只要病毒内部的RTC蛋白不变，那它就能管用。同时，这一保护力还适用于其他依靠相似RTC蛋白复制的冠状病毒们。

目前，英国疫苗生产商Emergex已获得瑞士药品监管部门许可，将于2022年1月3日在瑞士沃州首府洛桑，开展T细胞新冠疫苗的Ⅰ期临床试验，预计将有26名志愿者参加试验。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04186-8