名咖专访 | 张星教授：基因检测辅助抗肿瘤治疗的合理用药

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Q1｜NGS技术对于抗肿瘤治疗的合理用药，有哪些贡献？

◆ NGS是比较全面、精准的检测, 可以检测一些新的突变位点或者新的靶点。去年WHO公布了一些新的肉瘤亚型， 如CIC重排肉瘤、BCOR重排肉瘤、NTRK重排肉瘤，通过NGS可以发现一些常规的、以前未发现的新靶点或新的突变位点。另外，FISH检测、免疫组化、PCR等这些常规方法无法诊断的一些疑难病例，都可以通过NGS来进行辅助诊断和明确病人的病理亚型。

◆ NGS检测对治疗也会有帮助：比如有CDK4基因扩增，可以考虑用CDK4抑制剂治疗；如有MDM2基因扩增，可以考虑参加MDM2抑制剂临床试验；检测到c-kit基因突变，可以指导胃肠间质瘤的用药；有NTRK融合，可以考虑参加NTRK抑制剂的临床试验。免疫治疗方面，PD-L1高表达、高TMB、MSI-H都可能会预测PD1抗体的疗效会更好。

◆ 另外，通过NGS检测可以避免因传统检测的基因信息不全而导致的不必要的治疗花费与时间，让患者得到及时和精准的治疗。对一些标准治疗失败、或没有标准治疗方案、或诊断比较困难的患者，可以推荐进行NGS检测，这样或许能够找到一些潜在的治疗靶点。

Q2｜骨与软组织肉瘤治疗方面除常见靶点外，还有一些在研究中的潜在靶点，如何看待罕见融合及在研靶点对于骨与软组织肉瘤治疗的意义？

◆ 现在一些在研的靶点, 最典型的例子是NTRK抑制剂，部分肉瘤，比如纤维肉瘤，特别是婴儿型纤维肉瘤，NTRK融合的比例比较高，因此NTRK抑制剂的治疗效果会比较好。临床试验结果显示，NTRK基因融合阳性的软组织肉瘤患者，对NTRK抑制剂拉罗替尼的客观缓解率为88%。拉罗替尼对于携带NTRK融合突变的软组织肉瘤患者有非常好的治疗效果：不仅缓解率高，而且响应时间较长。

◆ 另外，比如说胃肠道间质瘤，检测c-kit突变可以用于指导伊马替尼的治疗。炎性肌纤维母细胞瘤是罕见的肿瘤，大部分都会有ALK基因的重排，采用ALK抑制剂来进行治疗，通常患者的治疗效果也很好。PEComa（血管周上皮样细胞瘤）会有mTOR通路的异常，使用mTOR抑制剂的治疗效果比较理想。通过NGS来检测这些靶点可以获得精准的治疗。

Q3｜针对既往治疗进展且没有令人满意替代治疗方案的骨与软组织肉瘤患者，或计划尝试免疫治疗的患者，NGS的大Panel检测对免疫治疗的临床意义什么？ 

◆ 相比单基因热点检测或者NGS小Panel检测，NGS大Panel的数据量更加全面、检测基因更多。NGS大panel检测可全面覆盖TMB和MSI等免疫治疗相关标志物，TMB检测要求检测大于300个基因（大于1.0Mb），并进行全外显子的覆盖，可以预测免疫治疗的疗效。在免疫治疗方面，免疫检查点抑制剂PD-1单抗已经获批用于带有错配修复缺陷（Deficiency of Mismatch Repair，dMMR）/微卫星高度不稳定（Microsatellite Instability-high，MSI-H）的实体瘤，dMMR/MSI-H已经成为大多数实体瘤免疫检查点抑制剂使用的评价标准；另一方面，由基因突变决定的肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）也成为了免疫检查点抑制剂使用的检测标志物，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗已经获批于TMB≥10muts/Mb的实体瘤中。HLA等位基因杂合性缺失和B2M突变等可能与耐药相关，MDM2扩增、MDM4扩增和DNMT3A突变等可能与超进展相关，对指导治疗、预测疗效、预测耐药有参考意义。

◆ 全面的大Panel检测可以节省花费与时间。对于其他难以病理诊断的、或没有标准治疗方案的、或标准治疗失败的患者，大Panel检测范围更广泛、更具参考和预测价值，使患者得到更加精准的治疗。但是，建议由正规医院的专业医生指导NGS检测和结果解读。