Science：仅需4周，让瘫痪小鼠恢复行走，用多肽制剂让脊髓再生

近日，Science 刊登了美国西北大学研究人员的一项最新研究。结果显示，该团队合成了带有两种促进神经再生的肽序列的 “超分子肽原纤维支架”，当脊髓遭受严重损伤后，将其注射到脊髓周围组织，可以从保护神经、血管再生等多个方面帮助修复受损脊髓。

“我们的研究旨在找到一种可以防止个体在遭受重大创伤或疾病后瘫痪的疗法”，该研究的通讯作者、美国西北大学材料科学与工程、化学、医学和生物医学工程教授 Samuel Stupp 在接受采访时说道， “几十年来，这对科学家来说一直是一个重大挑战，因为我们身体的中枢神经系统，包括大脑和脊髓，在受伤或退行性疾病发生后没有任何显著的自我修复能力。我们将直接向 FDA 寻求批准这种新疗法用于人类患者的临床试验，这些患者目前的治疗选择很少。”

这项新的可注射疗法，在仅对试验中的瘫痪小鼠的脊髓周围组织进行一次注射后，这些小鼠仅仅在 4 周后就恢复了行走的能力。

该突破性疗法通过发送生物活性信号来触发细胞修复和再生，从五个关键方面显著改善了严重受伤的脊髓：1）被切断的轴突再生；2) 疤痕组织明显减少；3) 髓鞘在细胞周围重生；4) 形成功能性血管，为损伤部位的细胞输送营养；5) 更多的运动神经元存活下来。

治疗剂通过调整分子的运动来起作用，因此它们可以找到并适当地接合不断移动的细胞受体。在以液体形式注射后，会立即凝结成一个复杂的纳米纤维网络，形成模拟脊髓的细胞外基质。通过匹配基质的结构、模拟生物分子的运动并结合受体信号，合成材料能够与细胞进行交流。

“神经元和其他细胞中的受体不断移动”，Stupp 说，“我们研究的关键创新是控制我们纳米纤维内超过 100,000 个分子的集体运动，这是以前从未做过的。通过让分子移动、‘跳舞’，甚至暂时跳出这些结构，即超分子聚合物，它们能够更有效地与受体连接。”

“鉴于细胞本身及其受体在不断运动，你可以想象移动得更快的分子会更频繁地遇到这些受体，如果分子反应迟钝而不是频繁地去‘social’，它们可能永远不会与细胞接触。”Stupp 补充道。

微调纳米纤维网络内分子的运动，可以使其更加灵活，从而对瘫痪小鼠产生更大的治疗效果。

另外，研究人员证实，他们这种增强分子运动的疗法在对人体细胞进行的体外测试中表现更好，显示生物活性和细胞信号传导增加。

治疗剂一旦连接到受体，移动的分子就会触发两个级联信号，这两个信号对脊髓修复至关重要。

一种信号是，促使脊髓中神经元的长尾（称为轴突）再生。与电缆类似，轴突在大脑和身体其他部位之间发送信号。切断或损坏轴突会导致身体失去知觉甚至瘫痪。另一方面，修复轴突可以增加肢体和大脑之间的交流。

第二个信号是，促进细胞的增殖，使血管再生，这些血管为神经元和组织修复的关键细胞提供营养。该疗法还诱导髓鞘在轴突周围重建并减少神经胶质瘢痕形成，后者是阻止脊髓愈合的物理屏障。

治疗完成后，材料会在 12 周内生物降解为细胞的营养物质，然后完全从体内消失，不会产生明显的副作用。

“研究中使用信号模拟了诱导所需生物反应所需的天然蛋白质。然而，蛋白质的半衰期极短，而且生产成本高昂，” 该研究的第一作者 Zaida Álvarez 博士说。“我们合成的可传递信号的是短的、经过修饰的肽，当成千上万的肽结合在一起时，将存活数周以提供生物活性。最终结果是一种生产成本更低且持续时间更长的疗法。”

虽然新疗法可用于预防重大创伤（汽车事故、跌倒、运动事故和枪伤）以及疾病后的瘫痪，但 Stupp 认为潜在的发现 ——“超分子运动”  —— 是保持生物活性的关键因素，可应用于其他疾病的治疗。

“我们在受伤脊髓中成功再生的中枢神经系统组织与受中风和神经退行性疾病（如 ALS、帕金森病和阿尔茨海默病）影响的大脑中的组织相似，”Stupp 说道，“除此之外，我们关于控制分子组装运动以增强细胞信号传导的基本发现可以广泛应用于生物医学。”

“目前，还没有触发脊髓再生的疗法，” 再生医学专家 Stupp 表示，“鉴于脊髓损伤可能对患者的生活产生巨大影响，我想解决这个问题。此外，解决脊髓损伤的新科学可能会对神经退行性疾病和中风的治疗产生影响。”

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abh3602

https://www.genengnews.com/news/paralyzed-mice-regain-ability-to-walk-after-single-injectable-therapy/