二甲双胍，双管齐下抗肿瘤：激活免疫细胞增殖，促进癌细胞死亡

撰文｜王聪 编辑 | 王多鱼 排版｜水成文 

二甲双胍  （  Metformin）通过抑制肝脏葡萄糖的产生而具有降低血糖作用，是治疗2型糖尿病的一线药物，也是全球最常用的处方药之一，全世界有上亿人在服用二甲双胍。 作为一个老药，人们对于二甲双胍的研究从未停止过，研究热度也是日益高涨，而二甲双胍也总是不断地刷新我们对它的认知，并持续给人们带来一个又一个的惊喜。 

近年来，许多研究显示，二甲双胍除了具有降血糖作用外，还有减肥的功效。许多临床前研究和临床研究还观察到二甲双胍在抗衰老、治疗认知障碍、以及心血管疾病等方面具有有益作用，因此二甲双胍也被人们称为“神药”。 近来有不少研究发现，二甲双胍似乎能够增强抗肿瘤免疫反应，但迄今为止，其潜在的免疫学机制尚不清楚。 

近日，日本冈山大学大学的研究人员在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 期刊发表了题为：  Mitochondrial reactive oxygen species trigger metformin-dependent antitumor immunity via activation of Nrf2/mTORC1/p62 axis in tumor-infiltrating CD8T lymphocytes   的研究论文。 

该研究发现，二甲双胍能够激活抗肿瘤免疫细胞CD8+浸润性T淋巴细胞（CD8TIL）  的增殖，  还能促进其分泌杀伤肿瘤细胞的干扰素-γ，改变肿瘤微环境以促进肿瘤细胞的死亡。这些发现有力地表明了使用二甲双胍作为一种药物来增强癌症患者抗肿瘤免疫力的可能性。 该研究的通讯作者 Heiichiro Udono 教授在父亲因癌症去世口，一度要放弃自己的癌症研究。但大约在十年前，他在一个参加一个癌症与缺氧的研讨会上，灵感一闪而过。他意识到之前的研究通常忽略了Warburg效应。Warburg效应是指癌细胞的一种特殊的代谢特点，癌细胞的糖酵解异常活跃，即使在氧气充足的条件下，癌细胞糖酵解一样活跃。 

Warburg效应促进了癌症的生长，因此，将癌症中的Warburg效应恢复成正常的代谢，将有助于癌症治疗。在这个会上，他还了解到二甲双胍可能有助于癌症免疫。此时，他将这两者联系了起来。 Udono教授和他的团队对癌细胞系和可能导致二甲双胍依赖性抗肿瘤免疫的可能生物分子的敲除小鼠模型进行了一系列实验。

还探索了暴露于二甲双胍时CD8+浸润性T淋巴细胞（CD8TIL）的细胞内机制，并评估了不同的生物标志物。考虑到CD8TIL产生干扰素来攻击癌细胞，他们还评估了相应的干扰素水平。 研究团队发现，二甲双胍会导致CD8+浸润性T淋巴细胞（CD8TIL）的线粒体中的活性氧的产生并增加糖酵解，而线粒体中的活性氧激活了 CD8TIL 的生长，从而促进了这些抗肿瘤免疫细胞的增殖。这种促进作用是通过参与抗氧化应激反应的转录因子Nrf实现的。 此外，研究团队还排除了二甲双胍通过细胞凋亡产生抗肿瘤作用。  二甲双胍还会导致 CD8TIL 强烈分泌干扰素-γ，从而改变肿瘤微环境以促进肿瘤细胞的死亡  。 

这些发现有力地表明了  使用二甲双胍作为一种药物来增强癌症患者抗肿瘤免疫力的可能性  。