Cell子刊：“神药”雷帕霉素，“一箭三雕”抗肿瘤

雷帕霉素（Rapamycin），是一种大环内酯类化合物，最早是从复活节岛土壤中的链霉菌中分离出来，被发现具有抗真菌作用，之后被发现具有免疫抑制功能。并于1999年被FDA批准上市作为免疫抑制剂用于减轻肾移植后的抗排异反应。

近年来，雷帕霉素在抗肿瘤、抗衰老和改善神经退行性疾病中的作用被不断报道，被人们称作“神药”。显而易见，雷帕霉素的已知靶标mTOR并不能解释其全部的药理学机制，探索mTOR之外的雷帕霉素靶标组学可以帮助我们发现相关生物学机制和重要疾病治疗靶标，对新靶标发现和相关药物研发具有积极的推动作用。

近日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心张耀阳课题组在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Rapamycin targets STAT3 and impacts c-Myc to suppress tumor growth 的研究论文。

该研究发现雷帕霉素除了抑制已知的靶点mTOR外，还可以通过直接靶向“不可成药”的STAT3，并影响另一“不可成药”的c-Myc，在抗肿瘤中实现“一箭三雕”的功效。

该研究通过化学蛋白质组学方法，首先设计了具有光交联活性和“点击化学”活性的雷帕霉素探针alk-rapa，鉴定到了213个高可信度的雷帕霉素候选靶标蛋白。这些蛋白质在多种细胞生物学过程中发挥着重要的作用。其中STAT3是一个在肿瘤中高表达的转录因子，但由于其具有“不可成药性”，目前还没有针对该靶点的药物被成功用于肿瘤的临床治疗。

该研究通过一系列细胞和分子层面的功能研究，并利用DARTS、CETSA、SPR、MS、分子计算模拟等多种生物化学、分析化学、计算生物学方法验证了雷帕霉素可以直接与STAT3结合，并调控其转录活性。

该研究还进一步通过多维蛋白质组学数据发现另一个“不可成药”转录因子，c-Myc，也可以被雷帕霉素所抑制。最后在肿瘤细胞系异种移植模型上发现经过雷帕霉素长期处理的小鼠，肿瘤生长受到明显抑制，肿瘤中的STAT3和c-Myc表达量也都显著降低。

图1. 雷帕霉素靶向STAT3并抑制其转录活性 

该研究首次表明STAT3是雷帕霉素在细胞内除mTOR外的又一新的功能性靶点。雷帕霉素通过靶向STAT3抑制其转录活性，并影响c-Myc相关基因表达。 mTOR，STAT3和c-Myc都是肿瘤治疗中重要的药物靶标，STAT3和c-Myc传统上都被认为“不可成药”。本研究证明雷帕霉素具有同时抑制这三个癌基因的能力，可以发挥“一箭三雕”的协同作用，来达到抗肿瘤的目的。 中国科学院生物与化学交叉研究中心张耀阳研究员为该工作的通讯作者，博士生孙乐为第一作者。该研究还得到了交叉中心蒋洪研究员和上海科技大学白芳研究员课题组的大力支持。 

论文链接： https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(21)00440-2