极具成本效益的抗病毒治疗：核苷联合聚乙二醇干扰素α长疗程治疗

编者按：最近，多项研究均证实了核苷（NA）与聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）联合抗病毒治疗策略可有效提升慢乙肝患者HBsAg清除率，且两者的延长治疗可以进一步提高临床治愈率。

近日，首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队和中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院的王丽教授团队发表了一项有关HBeAg阴性慢乙肝患者长疗程使用联合抗病毒治疗策略的成本-效益分析，结果表明NA和PEG IFNα联合治疗既增加了质量调整生命年，又降低了医疗费用，比NA单药治疗更具成本效益。

研究方法

为了探讨对于HBsAg ≤ 1000 IU/mL及HBV DNA < 100 IU/mL的HBeAg阴性慢乙肝患者NA联合PEG IFNα长疗程治疗策略。人群采用PEG IFNα（135 μg或180 μg/周）联合NA（恩替卡韦或替诺福韦酯）治疗。

借鉴中国的经验，采用马尔可夫模型，通过一系列离散健康状态，在HBsAg水平 ≤ 1000 IU/mL的HBeAg阴性慢乙肝患者群体中模拟疾病进展。HBeAg阴性慢乙肝患者的临床结局包括：HBsAg清除、代偿期肝硬化（CC）、失代偿期肝硬化（DCC）、肝癌（HCC）、肝移植（LTP）、肝移植后（post-LTP）和HBV相关死亡。患者从初始状态（慢乙肝）可以以确定的转移概率转移到其他状态，最终状态为死亡。

2018年北京中国人的预期寿命为82.2岁，因此设定85岁为周期结束。该模型的时间范围为50年，1年为1个周期，采用半周期校正。年转移概率是一个周期内患者从一种状态转移到另一种状态的概率。对四组接受NA单药或NA与PEG IFNα联合治疗患者的不同转归的累积转归率进行了分析：1）HBsAg ≤ 1000 IU/mL的患者NA单药治疗；2）100 IU/mL < HBsAg ≤ 1000 IU/mL；3）10 IU/mL < HBsAg ≤ 100 IU/mL；4）HBsAg ≤ 10 IU/mL的患者PEG IFNα联合NA治疗，96周后NA单药治疗。模型中前96周的HBsAg清除率基于我们之前的研究数据，96周后不同疾病状态之间的转移率来自北京的已发表文献和临床实践数据。计算出的年转移概率可见原文中表1。

对比长期NA单药治疗与长期联合治疗，测量生命成本、质量调整生命年（QALYs）和增量成本-效益比（每质量调整生命年的花费，ICERs）。

HBeAg阴性慢乙肝患者的马尔可夫模型

WHO CHOICE规定，任何ICER低于人均GDP的治疗方案都可以被认为是极具成本效益的。如果ICER超过人均GDP的1- 3倍，则被认为是具有成本效益的。如果ICER超过或等于GDP的3倍，则无成本效益。本研究中，将支付意愿（WTP）阈值设置为2018年全国人均GDP的3倍。人均GDP约为9,750美元（约合人民币64,521元），因此3倍为29,250美元（约合人民币193,562元）。

研究结果

1 核苷和聚乙二醇干扰素α联合治疗既增加了质量调整生命年，又降低了医疗费用

NA单药治疗每个患者的累积花费为52,064美元（约合人民币344,526元），产生13.9个质量调整生命年。联合治疗每个患者花费45,032美元（约合人民币297,998元），产生15.8个质量调整生命年。NA单药治疗的增量成本-效益比（3755美元/ QALY）并没有获得比联合治疗策略更大的优势。因此，在马尔可夫模型评估下，HBeAg阴性慢乙肝患者选择NA和PEG IFNα联合治疗，既增加了质量调整生命年，又降低了医疗费用。

在对联合治疗组成本进行排序时，发现HBsAg ≤ 10 IU/mL人群的成本最低，为35,318美元（约合人民币233,714元），质量调整生命年为16.7，总体成本-效益最佳。

我们评估HBsAg清除率在HBsAg ≤ 10 IU/mL的人群中为77%，10 IU/mL < HBsAg ≤ 100 IU/mL的人群中为52%，100 IU/mL < HBsAg ≤ 1000 IU/mL的患者中为38%。NA单药治疗组HBsAg清除率只有8%。

不同治疗组的成本-效益比和累积HBsAg清除率

02 核苷和聚乙二醇干扰素α联合治疗比核苷单药治疗更具成本效益

概率敏感性分析的结果依赖于支付意愿的变化。每个质量调整生命年的花费低于支付意愿阈值29,250美元（约合人民币193,562元）。随着支付意愿的增加，联合治疗比NA单药治疗更具成本效益。

基本情况下联合治疗的成本-效益可接受性曲线

肝霖君有话说

近年来，慢乙肝患者采用NA与PEG IFNα联合治疗的循证医学证据越来越多，多项研究均显示联合治疗的抗病毒疗效更佳，临床治愈率高，是追求临床治愈的首选治疗方案。该研究则从药物经济学角度分析显示与NA单药治疗相比，长疗程联合治疗策略既增加了质量调整生命年，又降低了医疗费用。虽然联合治疗的费用高于NA单药，但从成本效益的角度来看，是更具成本效益比的选择。慢乙肝患者应积极地去选择更合适的抗病毒治疗策略以追求临床治愈，改善远期结局。

参考文献：

Li R, Lin X, Wang JY, et al. Cost-effectiveness of combination antiviral treatment with extended duration for hepatitis B e antigen (HBeAg)-negative chronic hepatitis B in China[J]. Ann Transl Med, 2021, 9(17): 1365.

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