专访康方生物夏瑜:全球首创的PD-1双抗上市在即,要做中国的基因泰克

2021
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亿欧健谈
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导语

在亿欧大健康的这次采访中,康方生物董事长夏瑜重点谈及了凯得宁及双抗产品整体的开发思路,在她看来,做药不光是技术平台的问题,更是一个体系的问题。

文丨漆叶青

编辑丨刘聪

“我们初衷是想在中国做创新药,这就需要搭建起自主研发的平台,而产品是这个平台的一个结果。我们也想利用这种天时、地利、人和的机会,在中国创造像美国Genentech(基因泰克)这样的公司。”在接受亿欧大健康等媒体采访时,康方生物董事长夏瑜坦言公司的初衷与目标。

这是一个怀揣多年的理想。2012年3月,在欧美等全球创新前沿阵地沉淀了20余年的夏瑜,携3位朋友兼伙伴一起,在广东省中山市创办了康方生物,立志只做"first-in-class"(首创新药),实实在在做出能在国际上比拼、处于国际领先的产品。

如今,在创业开发创新药近十载之际,康方生物也开始迎来产品收获期。今年8月,康方生物首款创新药——派瑞普利单抗(AK105)获批上市,用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL),是国内第5款上市的国产PD-1单抗。

接受采访前一日,另一则好消息也传来,康方生物另一款首创的PD-1/CTLA-4双特异性抗体——凯得宁单抗((Cadonilimab,研发代号:AK104))上市申请获NMPA受理,用于治疗复发或转移性宫颈癌,该药同时获得优先审评资格,“预计在2022年年中上市”。

从全球范围内看,自首款双抗药物Removab于2009年获批上市至今(因上市后表现欠佳,该药后于2017年退市停产),十余年时间全球仅4款双抗药物获批上市,且尚无PD-1靶向的双抗药物获批上市。

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从国内企业研发情况看,除康方生物研发进展较快外,百济神州引进自安进的Blincyto(注射用倍林妥莫双抗,又译为博纳吐单抗)已经在国内获批上市,康宁杰瑞的KN046(PD-L1/CTLA4)、恒瑞医药的SHR1701(PD-L1/TGFβ)在开展III期临床试验 。

当下,业内对康方生物最大的期待便是其PD-1/CTLA-4双抗——凯得宁的快速上市。在这次采访中,夏瑜也重点谈及了凯得宁及双抗产品整体的开发思路,在她看来,做药不光是技术平台的问题,更是一个体系的问题,“蛋白质分子组合的方式可以千变万化,组装出的蛋白到人体是不是有很好的成药性、会不会产生毒性,有时候是经验、有时候还有运气”。

同时,随着产品上市、商业化进程的开启,康方生物也渐开始从Biotech到BioPharma的转变,半年前,康方广州中新知识城生产基地一期已经成功投入使用,“从去年下半年已开始组建自己的商业化团队,目前团队规模已超过500人,预计年底达到800人。”

夏瑜说,从始至终,康方生物的基因一直没有变过。自主研发、国际化是其一以贯之的策略, “目前我们14款在研药物,除了3款lisence out外,其余11款都是自己在开发,这11款产品大多都是在国际上开始做临床,我们一直都在试图建立一个利于长远发展的蓝图。”

01”做药是个体系的问题“

PD-1被誉为抗肿瘤领域的划时代产品,对多个瘤种都体现出了“广谱性”,但PD-1抗体单药疗法对实体瘤的总缓解率约21%。科学家希望在PD-1的基础上,通过创新与联合,获得更好的临床获益,从而实现肿瘤免疫疗法的突破。

凯得宁单抗的设计正是源于联合疗法探索带来的启示。彼时,BMS做了诸多联合用药尝试,诞生了不少令人鼓舞的早期结果,其中,PD-1单抗纳武利单抗(O药)和CTLA-4单抗伊匹单抗联合疗法的疗效要优于PD-1单药疗法。

“针对PD-1和CTLA-4的联合疗法,我们关注到,因为CTLA-4本身毒性就比较大,联合治疗之后虽然疗效不错,但毒性仍是一个不好解决的问题,我们就想,能不能做成一个分子,在提高疗效的同时解决毒性问题。”夏瑜说道。

基于这些思考,康方生物团队设计了一款四聚体PD-1/CTLA-4双特异性抗体,它只能够与共表达PD-1及CTLA-4的TIL四价结合。这种设计不仅有望保留PD-1 + CTLA-4抑制剂联合疗法中观察到的疗效,同时又能降低活化T细胞攻击健康组织的风险,从而减轻肿瘤外的毒性问题。

双抗产品的开发在工业界已有近20年历史,但全球范围内尚无一款PD-1靶向的双抗药物获批上市,开发这样一款潜在“first-in-class”新药的难度可想而知。

在采访中,夏瑜强调,做药是个体系的问题。她说,很幸运的是,做PD-1/CTLA-4双抗时康方同时有PD-1单抗和CTLA-4单抗在研,“我们用分子生物学和蛋白质工程的方法,把这两个药起作用的部位组合成另外一个蛋白质分子,组合的方式其实可以千变万化。”

当然,这种组合距离成为一个药还很远,“包括CMC的壁垒,还有特别关键的是进临床,它不是临床试验本身的难点,相比单一抗体的IgG、IgG1人体本身就有这样的蛋白,双抗是融合蛋白,在天然抗体结构上有所增加,于人体属于一个异物,任何一个异源蛋白打到血液里实际上很容易产生Immunotoxicity(免疫毒性)。”对此,夏瑜具体解释道。

她还补充说道:“一般情况下,抗体的PK(药物代谢动力学)7~21天都有可能,但双抗的代谢又是完全不同的情形,比如太短了或者是太长了,都会导致一些不合适的情况发生。”

康方生物研发团队在蛋白质工程层面测试了许多不同的组合,反复验证后才成功设计出AK104的结构。之后,又在双抗的生产、CMC、分析鉴定以及产业化等各个环节解决了重重挑战,这才最终有了凯得宁的诞生。

02”希望做PD-1做不了的事“

在全球尚无PD-1/CTLA -4双抗进入临床的情况下,要开发一个比现有疗法疗效和安全性更好的产品,适应证的选择也很关键。

夏瑜表示,“适应证的选择既要基于临床数据判断,又要基于科学的判断,比如说CTLA-4抗体,过去科学研究中已有不少文章表明,它可能会延长患者的生存受益,另外它可能会对病毒导致的一些肿瘤的抑制作用会更好。”

宫颈癌大多数情况下与HPV病毒相关,再加上“篮子试验”中几个宫颈癌病人的数据表现不错,基于这些前提,康方生物毫不犹豫地快速推进了凯得宁在宫颈癌上的临床研究。

作为我国发病率最高的妇科恶性肿瘤,宫颈癌晚期转移复发患者靠常规治疗难以治愈,存在重大临床需求。免疫检查点抑制剂单药治疗的临床疗效让人不完全满意,联合应用虽然有望提高疗效,但毒副作用严重,大大限制了其临床应用。

目前,默沙东的帕博利珠单抗(Keytruda)是唯一获批用于宫颈癌治疗的PD-1,治疗总缓解率为14.3%。而根据去年11月康方生物公布的阶段性数据,凯得宁在复发或转移性宫颈鳞癌患者中的客观缓解率达到47.6%,疗效更为显著。

同时,凯得宁有效降低了联合用药中出现的毒副作用,3级及以上治疗相关不良事件(TRAE)发生率为12.9%,安全性与PD-1单药疗法相当。

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤妇科主任吴小华表示,全球范围内,虽然有治疗宫颈癌适应证的PD-1单抗获批上市,但临床研究结果显示,其仅在2线以上的PD-L1阳性患者中取得不超过15%的客观缓解率。从凯得宁在注册性II期临床中表现出来的单药有效性和安全性数据来看,不仅在PD-L1阳性人群中获得较高的响应率,在PD-L1阴性人群中也看到了不俗的效果,中位无进展生存期也有显著提升,可为中国晚期宫颈癌患者带来更好的治疗手段。

凯得宁的研究成果也得到了监管部门的认可。在治疗宫颈癌的适应证上,凯得宁已先后获得FDA授予快速通道资格和孤儿药资格,并被NMPA纳入突破性治疗品种名单。

“事实上,还是要抓到一个未满足的临床需求,在宫颈癌上,我们先抓住的是二线和三线治疗后失败的病人,接下来我们要继续往前推进到一线治疗,目前化疗是宫颈癌的一线标准治疗,所以我们要拿凯得宁和化疗联用来做一线治疗。”

目前凯得宁一线治疗宫颈癌的III期临床已正式启动。在夏瑜看来,随着适应证拓展的过程逐步推进,公司未来的壁垒就此自然而然地建立,护城河也将不断往前推进。

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凯得宁临床开发计划,来源:康方生物2021半年报

宫颈癌之外,凯得宁布局的主要适应证还包括胃癌、肺癌、肝癌、食管鳞癌及鼻咽癌等。其中,凯得宁单抗治疗一线胃癌的III期临床也已经正式启动。

“在这款药开发之初我们为什么就敢去做一线胃癌,其实也是有一些理论依据的,PD-1单药在胃癌的适应证上并没有太多进展,而我们的一个指导思想其实就是希望做PD-1做不了的事,所以也很快地在刚进临床时就推进了胃癌的一线治疗。”

在采访中,夏瑜还谈到了凯得宁的市场推广问题。从中国目前的情况看,宫颈癌在肿瘤免疫治疗上相对缺乏,再加上双抗产品本就需要一个教育过程,“我们从今年开始陆续对妇科肿瘤医生做教育普及、学术推广,让医生也认知到宫颈癌也是可以免疫治疗的,甚至是可以用一个非PD-1的全新分子,我们一直在做这个工作”。

总结

成立至今,康方生物已经走过将近10个年头。在这期间也建立起自己的产品管线,含6个双特异性抗体,包括3个靶向PD-1的双抗,其中,AK12(PD-1/VEGF双抗)也是全球率先进入III期临床的PD-1/VEGF双抗。

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康方生物管线情况,来源:康方生物

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关键词:
宫颈癌,凯得宁,适应证,康方,泰克,夏瑜

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