丙泊酚对大脑功能网络调节机制的研究进展

复旦大学附属华山医院麻醉科，上海 200040

国家自然科学基金（81730031）；上海市临床重点专科建设项目（shslczdzk06901）

【综述】

丙泊酚作为静脉麻醉药已广泛应用于各种手术的全身麻醉和检查操作的镇静 ，然而丙泊酚的作用机制依旧不明。虽然分子层面的研究显示，丙泊酚主要通过增强抑制性神经递质γ‑氨基丁酸（γ‑aminobutyric acid， GABA）对突触后GABAA受体的作用，增强突触后膜的Cl−内流，使神经细胞膜超极化，从而降低神经细胞的兴奋性 ，但是丙泊酚诱导意识改变的大脑神经网络调控机制尚不清楚。近年来，神经影像技术的发展为探究麻醉药物的神经网络调控机制提供了重要的研究手段。

1.1　丙泊酚对大脑局部代谢率和血流的调节

大脑神经元的激活或抑制与局部脑葡萄糖代谢率（regional cerebral glucose metabolic rate， rCMRglu）和局部脑血流（regional cerebral blood flow， rCBF）的变化线性相关 ，可以通过测量rCMRglu及rCBF的变化探讨丙泊酚对大脑不同区域的作用机制。健康志愿者的正电子发射断层显像/X线计算机体层成像研究显示 ，丙泊酚诱导的镇静状态可首先引起皮质区域rCMRglu的下降，出现意识消失时该范围延伸至皮质下区域，尤其是丘脑和海马。与清醒状态相比 ，丙泊酚诱导的意识消失及麻醉状态下（BIS稳定在35~40）大脑皮质及皮质下的rCMRglu均显著降低，且皮质的降低程度更显著，皮质内顶叶的rCMRglu下降最为明显，而颞叶较轻，皮质下丘脑的rCMRglu下降最显著。

Fiset等 对比不同镇静水平下rCBF的变化，发现异丙酚在内侧丘脑、楔叶、楔前叶、后扣带回和眶额皮质产生浓度依赖的抑制效应。这表明在镇静浓度下，异丙酚会优先降低与意识控制、联想功能和自主控制相关区域的rCBF。Kaisti等 则进一步对丙泊酚诱导的不同麻醉深度下rCBF的变化进行了深入的研究。在1倍半数有效血浆浓度（effective plasma concentration 50， EC50）的麻醉深度下，扣带回、楔前叶、顶叶和颞叶部分脑区及内侧额叶的相对rCBF显著下降，麻醉深度加深至1.5倍的EC50时，双侧前扣带回以及额下回的相对rCBF进一步下降。提示随着丙泊酚剂量的增加，以上脑区的rCBF相对其他区域受到了更为显著的抑制，并与氧代谢率的抑制程度一致 。这些结果与rCMRglu的相关研究结果吻合，提示丙泊酚诱导的rCBF变化与特定的神经调控有关，而不是药物对中枢神经系统非特异性作用的结果 。

综合以上结果，丙泊酚对大脑神经活性的调节具有脑区特异性，且皮质特异脑区较皮质下核团对丙泊酚更为敏感。丙泊酚的镇静催眠作用可能是通过直接抑制认知控制相关的高级皮质中枢而不是网状上行激活系统来诱导的。同时，在意识消失时丘脑神经元活性显著下降，表明丘脑在丙泊酚诱导的意识消失中同样发挥了重要作用。

1.2　丙泊酚对血氧依赖信号低频振幅的调节

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging， fMRI）是一种常用的描绘大脑神经活动的技术。神经元发生活动时，会引起周围血管中抗磁性氧合血红蛋白的聚集，可被磁共振探测到信号增强。这种依赖组织周围血管内氧合血红蛋白比例变化所采集到的信号，称为血氧水平依赖性（blood oxygenation level dependent， BOLD）信号。

低频振幅（amplitude of low‑frequency fluctuation， ALFF）表示BOLD信号中<0.1 Hz的自发信号活动的强度。对ALFF的研究可以更好地探索丙泊酚对大脑不同区域低频BOLD波动强度的影响。研究显示 ，轻度镇静状态下与记忆相关的大脑区域（颞极、眶内侧前额叶、额下回、前扣带皮质）以及由海马、海马旁回、杏仁核组成的皮质下结构的低频振幅分数（fractional ALFF， fALFF）发生显著下降。意识消失时，fALFF发生显著降低的范围扩展至前内侧和背外侧前额叶、脑岛等与高级认知控制相关的脑区。这些结果表明丙泊酚对BOLD信号强度的调节同样具有脑区特异性。然而这些变化与rCMRglu和rCBF的改变并非完全一致，提示丙泊酚诱导的神经活性的改变与基于BOLD信号的网络调节作用并非线性相关，其中的具体机制仍需探索。

快速的神经电活动动力学受到大尺度时间范围内神经调节模式的调节，这种缓慢的调节过程被认为是BOLD信号波动的动力学生理基础 。基于静息状态下自发BOLD信号的波动特征，已发现多组与特定的大脑功能相关的静息态网络 ，包括感觉运动网络、视觉网络、听觉网络等初级皮质网络，左侧和右侧额顶控制网络、背侧和腹侧注意网络、默认网络（default mode network， DMN）、显著网络等高级皮质网络，丘脑皮质网络等。功能连接分析聚焦于结构上远离的不同脑区之间的同步活动模式。利用功能连通性分析的方法，可以探索麻醉药物对各功能网络的调节模式。

2.1　丘脑皮质连接

丘脑作为除嗅觉外所有感觉通路上传系统的必经核团，一直是整合环境信息形成意识的重要备选核团。向丘脑板内核注射GABA受体激动剂可使大鼠迅速入睡 ，而在板内核注射尼古丁（胆碱受体激动剂）可唤醒处于持续七氟醚麻醉下的大鼠 。电生理的结果显示 ，网状丘脑核的GABA能神经元可以控制丘脑皮质神经元的爆发活动，从而对皮质活动进行调节。这些结果提示丘脑可能是麻醉药物诱导意识消失的主要作用靶点之一。

使用特征向量中心性衡量丙泊酚诱导的浅镇静状态下的大脑网络层级特征显示 ，与清醒状态相比，丘脑与皮质脑区及皮质下核团出现广泛的连接消失，从而导致了丘脑层级的下降。Liu等 将丘脑分为与皮质觉醒、信息整合相关的非特异性丘脑核团（包括中央内核及束旁核）以及与感觉运动信息传递相关的特异性丘脑核团，探索在丙泊酚诱导的意识消失时，这些区域与全脑连接模式的变化。结果显示，两类连接均显著降低，但非特异性丘脑皮质网络连接受到了更为显著的抑制（几近消失），并在意识恢复后显著增强。该研究解锁了丘脑不同子核团在丙泊酚诱导的意识消失中的特异性作用。

然而，Velly等 发现额叶皮质电活动的变化而非皮质下电活动的变化可以用来预测意识转换的结果，提示丙泊酚对高级认知相关皮质功能的抑制可能是其产生意识消失作用的主要途径。同时，对比基底节‑皮质连接与丘脑‑皮质连接在丙泊酚诱导的意识水平改变时的变化发现 ，壳核（基底神经节的组成之一）‑皮质活动的失耦合（同步性降低）与意识水平的改变更加紧密。这些证据都对丘脑自身在意识形成中的“开‑关”作用提出了质疑。虽然丘脑在丙泊酚诱导意识改变中的作用还存在许多争论，但可以确定的是丙泊酚抑制了非特异性丘脑‑皮质神经活动的同步性。然而这是丙泊酚引起意识消失的直接作用还是伴随作用，仍需要进一步的研究。

2.2　皮质网络

大量研究显示，额顶叶连通性与多种意识相关的高级认知功能相关。Schrouff等 发现在丙泊酚诱导的意识消失时，大脑网络内部和网络之间的信息整合效率显著降低，同时伴有大规模的额顶网络分离，暗示额顶叶区域信息整合的中断对于意识丧失的产生具有重要作用。Boveroux等 对丙泊酚诱导的不同意识水平下DMN、执行控制网络（executive control network， ECN）、感觉运动网络及丘脑进行了网络内部及网络之间连通性分析显示，额顶网络内部、丘脑与额顶网络之间的连接强度的降低与丙泊酚诱导的意识水平的变化线性相关。而低级感觉运动网络内部以及与丘脑之间的连接在意识消失时仍然保存。这种丙泊酚诱导的意识消失时发生的高级皮质网络与初级皮质网络之间的解耦联在多项研究中得到印证 。Lee等 对健康志愿者的脑电进行定向连通性分析显示，丙泊酚诱导的意识消失时，额叶到顶叶的反馈连通性显著降低，而顶叶到额叶的前馈连通性仍然保存。这表明高级皮质网络与初级皮质网络之间的解耦联可能与脑电中相同网络之间“自上而下”的反馈作用受到抑制有关 。

额顶网络中包含两个重要的静息态网络——DMN和ECN。DMN被认为与自我意识的形成有关，主要包括后扣带回、内侧前额叶皮质和双侧顶叶皮质，而ECN则与任务的执行相关。在清醒状态下DMN和ECN存在显著的负相关，这种负相关的强度被证明与丙泊酚诱导的意识水平的改变显著相关 。多项研究显示丙泊酚可剂量依赖性地抑制DMN内部的连通性、信息集成能力和处理效率，并与意识水平的改变相关 。Qiu等 使用数据驱动的方法联合rCBF的变化与功能网络连通性分析发现，在丙泊酚诱导的意识消失时，DMN的连通性和rCBF存在显著相关的同步下降。这些结果都表明对高级皮质网络信息交流的抑制在丙泊酚诱导的意识消失中起到了重要的作用。

后扣带回皮质（posterior cingulate cortex， PCC）和契前叶在rCMRglu、rCBF以及静息态功能磁共振（resting state fMRI， RS⁃fMRI）的相关研究中的结果较为一致，其神经活性和连通性在丙泊酚的作用下都受到显著抑制。PCC在结构上与额叶、顶叶、颞叶以及皮质下有着丰富的连接，决定了其在功能上的重要地位。RS‑fMRI的研究显示PCC是DMN的关键节点，在意识的形成中起到重要作用。同时，PCC与ECN、边缘系统及皮质下网络也存在广泛的连接。PCC可能是通过协调不同网络的信息而产生有效的认知功能，维持大脑功能的稳定性 。丙泊酚通过抑制PCC和契前叶的神经活性和网络连通性，使得认知功能和信息整合产生缺陷，从而导致意识的丧失 。

2.3　睡眠‑觉醒系统

以往的研究显示，丙泊酚可以增强下丘脑视前区对觉醒系统的抑制作用 。RS‑fMRI的结果提示，在丙泊酚诱导的轻度镇静状态下脑干的网络层级提高 ，意识消失时脑干觉醒区域连通性降低 ，而在意识恢复时这些区域的连通性得以恢复。暗示在丙泊酚的作用下，内源性觉醒系统的活性可能发生非线性的改变。然而，这种改变是丙泊酚的直接作用还是继发于丙泊酚对其他网络的调节作用仍有待进一步的研究。

迄今，大量的研究致力于解析丙泊酚诱导镇静催眠的作用机制，涉及分子靶点、电生理、环路等众多领域。但由于皮质与皮质间、皮质与皮质下存在着错综复杂的投射，为解析复杂大脑功能的改变带来了巨大的挑战。近年来神经影像技术的发展，为解读丙泊酚对大脑功能网络的调节机制提供了重要途径。虽然这些技术通过代谢或者血流反应间接测量神经活动，存在一定的局限性；然而，结合良好的试验设计、优化的数据处理方法，并基于多模态数据的研究得到了某些一致的结果，使得丙泊酚的网络调控机制逐渐清晰。

大量的研究结果都倾向于高级皮质网络是丙泊酚引起意识水平变化的首要靶点，但并不排除丙泊酚对丘脑直接抑制作用的贡献。丘脑核团本身在异丙酚诱导的意识改变过程中的变化更倾向于对皮质信息输出强度的改变，而非“开‑关”的作用。然而丘脑与高级皮质网络的失耦合在丙泊酚诱导的意识消失中起到了重要作用。高级皮质网络之间、高级皮质网络与低级皮质网络以及非特异性丘脑之间的同步性降低，干扰了大脑对信息的传递和整合，从而引起意识水平的改变。丙泊酚还可以增强促眠系统对觉醒系统的抑制作用。综上所述，丙泊酚引起意识水平变化的全脑网络调控机制总结为图1。关于丙泊酚调节意识状态的神经网络机制尚未达成共识，未来的方向还应侧重于确定局部和大规模网络中丙泊酚引起的定向或有效连接的变化。基于高分辨率功能磁共振/脑电图/脑磁图的多模式连接测量，以及调节特定神经元通路的动物模型，可有助于进一步解析丙泊酚意识调控的机制。