全身麻醉药物引起髓鞘发育毒性和精细运动损伤的研究进展

2021
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古麻今醉
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全身麻醉药物引起髓鞘发育毒性和精细运动损伤的研究进展


张磊 姜虹

上海交通大学医学院附属第九人民医院麻醉科 200011

国际麻醉学与复苏杂志,2021,42(10):1085-1089.

DOI:10.3760/cma.j.cn321761-20210520-00398

REVIEW ARTICLES

【综述】

据报道,美国每年约有300 万婴幼儿在全身麻醉下接受外科手术 ;根据我们国内人口密度,预计婴幼儿在全身麻醉下接受外科手术的人数会比美国高出数倍。由于全身麻醉药物直接作用于脑,这一药理学特点让人们对其是否会影响脑发育和脑功能展开了相关的研究。2016年12月14日,美国食品和药物管理局发布警告:妊娠末3个月的孕妇或3岁以下儿童在手术中重复或长时间(>3 h)使用全身麻醉药物和镇静药物可能会影响胎儿及儿童的脑发育。全身麻醉药物和围手术期的应激对发育期脑功能的影响及其远期效应更是成为了麻醉学亟待解决的十大科学问题之一 。因此,研究全身麻醉药物对发育期脑功能影响的具体神经行为学改变和机制具有重要的临床意义。


 

1 全身麻醉药物引起精细运动损伤的临床研究现状分析

     

关于全身麻醉影响患儿神经发育毒性的临床研究主要有3项:① 多中心医院的儿童全身麻醉和区域麻醉后神经发育评估的研究(General Anaesthesia Compared to Spinal Anesthesia, GAS);②美国摩根斯坦利儿童医院麻醉后儿童神经发育评估的研究(Pediatric Anesthesia Neurodevelopment Assessment, PANDA);③ 美国梅奥诊所儿童麻醉安全的研究(Mayo Anesthesia Safety in Kids, MASK)。GAS和PANDA研究是针对短时间或者单次接受全身麻醉的手术患儿所做的临床研究。前者发现,对于短小手术,出生60周以内的婴儿手术时接受1次或小于1 h的七氟醚全身麻醉,2年后和5年后的智力与神经发育差异并无统计学意义 。后者研究结果发现,0~3岁小儿只接受1次全身麻醉,其智力及认知功能与未接受过全身麻醉的兄弟姐妹相比差异无统计学意义 。这两项临床研究的结论是婴幼儿患者接受单次或1 h内短小手术的全身麻醉时,其智力与神经发育不受影响。2018年7月,MASK的研究结果发表,该研究的目的是检验患儿在3岁前接受单次和多次全身麻醉下的手术或操作是否与神经发育的不良结局相关 。在近1 000例病例的大样本回顾性分析中发现,3岁前接受过多次(≥2次)全身麻醉的小儿,无论与接受过1次全身麻醉还是未接受过麻醉的对照组小儿相比,作为主要观察指标的智力没有受到影响;但在次要指标中,幼儿患者成长到青春期后处理问题的速度和精细运动的能力下降。


2019年5月,MASK的研究人员再次对该数据使用了因子分析和聚类分析进行了更加深入的第2次统计学分析,该研究提高了统计效能,这次分析再次认为多次全身麻醉会引起一部分患儿损伤,这种损伤可能不是智力损伤,而是某种特定神经行为学模式的损伤,如处理速度、精细运动、运动协调和视觉运动整合方面 。2020年10月,Anesthesiology再次刊登了基于同一个地区的大样本的出生队列研究,该研究邀请所有登记的欧洲Avon地区预产期介于1991年4月1日至1992年12月31日的孕妇,定义麻醉和手术暴露为4岁之前,评估7~16岁儿童的神经发育结果。该研究采用了数十种不同的测试和量表,对学习、认知、运动、社会行为和语言多个维度进行评估,最终共有13 433例儿童完成研究。该研究发现,较低的精细运动能力与多次的麻醉和手术暴露相关 。另一项来自日本的出生队列研究提示,婴儿时期接受全身麻醉的患儿在1岁时神经发育迟滞(如沟通能力、精细运动能力、问题解决能力和社交能力等)的风险更大 。以上研究提示,全身麻醉药物可能引起部分患儿精细运动能力的损伤。


 

2 国内外全身麻醉药物引起髓鞘发育毒性和精细运动损伤的基础研究现状分析

     

全身麻醉药物的基础研究在MASK研究结果发表前后的侧重点有一些不同。早先的研究主要关注多次或者长时间使用全身麻醉药物引起幼鼠远期学习和智力受损,但MASK在临床上并没有发现多次或者长时间全身麻醉出现婴幼儿患者远期智力损伤 。同时,欧洲Avon地区出生队列研究发现,多次或者长时间麻醉引起婴幼儿患者远期社交能力的下降 ,但是大多数啮齿类动物研究并没有发现多次麻醉的幼鼠会出现社交能力的下降。杏仁核是控制情绪反应和管理疼痛应激等生理功能的核心脑功能区域 。为了更好地理解灵长类和啮齿类模型的不同,有研究首次描绘了幼年猕猴大脑中杏仁核的神经细胞类群图谱,同时对比了幼年猕猴和幼年小鼠之间的差异,发现灵长类动物和啮齿类动物确实在多种神经细胞上存在着明显的物种差异 。该研究结果有助于理解非人灵长类动物和啮齿类动物作为动物模型在全身麻醉药物引起的神经发育毒性机制研究中的不同,更进一步确定非人灵长类动物模型更适合发育大脑的全身麻醉神经毒性机制研究。


在全身麻醉药物引起认知损伤的非人灵长类模型和啮齿类模型中,有同向变化的基因,也有相反变化的基因,应该在临床上找寻出引起全身麻醉药物神经发育毒性的神经行为学变化,然后使用猕猴去探索全身麻醉药物引起神经发育毒性的机制线索,进而找到猕猴和小鼠具有相同变化的靶基因,使用小鼠模型来进行验证。2019年5月,柳叶刀子刊Ebiomedicine就全身麻醉药物的神经发育毒性刊发文章,该研究发现以七氟醚麻醉幼年猕猴和幼鼠后,其脑前额叶皮质中髓鞘发育关键基因 ERMN(ermin protein coding gene)表达均出现了降低,然后使用经典的七氟醚多次麻醉幼鼠的模型发现了髓鞘发育障碍以及远期神经行为学改变,首次在国际范围内原创性提出了全身麻醉药物髓鞘发育毒性这一概念 ,引起国内外相关领域的关注,实现了“从0到1”的基础性研究原创性突破。2019年8月,Anesthesiology刊发了来自约翰霍普金斯医院麻醉科的文章,该文章也是提出了全身麻醉药物的髓鞘发育毒性这个概念 。之后,全身麻醉药物髓鞘发育毒性的研究陆续呈现 。值得注意的是,2021年4月,British Journal of Anaesthesia刊发了非麻醉专业人员的科研结果,他们发现幼年期间接受多次全身麻醉的猕猴,即使是较短时间的暴露(2 h),后续的神经系统发育也出现脑白质微细结构的改变 。


值得注意的是,MASK、欧洲Avon地区和日本的出生队列研究均发现全身麻醉药物与术后远期精细运动损伤相关。由于髓鞘的发育与精细运动相关,髓鞘的完整性是保证大脑处理速度和运动协调功能的关键结构,因此,全身麻醉药物引起的髓鞘发育毒性和精细运动损伤之间是否具有相关性,值得进一步研究。早在2017年就有研究发现,婴儿期接受过麻醉及手术的患儿,后续成长中不伴有其他神经系统疾患和危险因素时,其脑白质髓鞘结构的完整性及体积的减少可能与早期麻醉和手术有关 。2019年6月,另一项关于全身麻醉药物与脑白质发育的文章发表于JAMA Oncology 。该研究发现因骨髓穿刺而反复接受全身麻醉的白血病患儿,其全身麻醉药物暴露剂量越大,麻醉累积时间越长,胼胝体白质的完整性就越差,同时该影像学证据与观察到的神经认知功能损害相关,提示全身麻醉药物等可能影响某特殊病种患者大脑半球间的白质连接,破坏神经元之间的有效沟通,导致精细运动、处理速度和注意力受损。脑内髓鞘化的发育完善与否与精细运动密切相关 。有研究发现前额叶皮质的病变引起猕猴相应侧的抓握等精细运动的改变 。少突胶质前体细胞(oligodendrocyte precursor cell, OPC)增殖分化形成少突胶质细胞(oligodendrocyte, OL),OL沿着轴突迁移构成并维持绝缘的髓鞘,髓鞘的聚集进而形成了脑白质。组织学研究表明,对于人类基本的精细运动功能而言,脊髓轴突在人类出生时就呈髓鞘状,而参与执行功能的皮质轴突要在数年或者数十年后才能完整髓鞘化 。这一点也得到了MRI的影像学支持 。


最近,毒理学知名期刊Cell Biology and Toxicology上刊发关于全身麻醉药物对婴幼儿精细运动能力损伤的表观遗传机制文章,该研究首次关注了m6A甲基化在七氟醚麻醉影响精细运动损伤中的作用和机制 。m6A修饰是在RNA甲基化修饰中最丰富的一种,YTH结构家族蛋白1(YTH domain‑containing family protein 1, YTHDF1)是m6A甲基化的识别蛋白之一。最近的研究发现,YTHDF1可以参与神经认知的形成和发展 。在该研究中,七氟醚麻醉后的幼年非人灵长类和啮齿类动物的大脑中m6A结合蛋白YTHDF1表达显著下调。单细胞测序发现sp8阳性的神经元中,YTHDF1的表达下降最为明显,而这部分神经元后续会发育成血管活性肠多肽(vasoactive intestinal polypeptide, VIP)中间神经元。YTHDF1的功能主要是识别RNA上的甲基化位点。通过RNA结合蛋白免疫沉淀实验和m6A‑seq实验发现,m6A被高度富集在突触素(Synaptophysin)的mRNA上,同时Synaptophysin的 mRNA上有YTHDF1的结合位点。早先的研究发现Synaptophysin和全身麻醉药物的神经发育毒性紧密相关 。过表达YTHDF1可以减轻七氟醚引起的幼年小鼠精细运动能力和认知功能障碍以及Synaptophysin的下调。YTHDF1以m6A甲基化依赖性方式调控其下游靶基因Synaptophysin的表达,继而损伤小鼠的精细运动能力和认知功能。


 

3 未来的展望

     

3.1 筛查出“脆弱脑的易感人群”

老年患者术后认知功能障碍已备受关注,尤其是脆弱脑和易感人群(如阿尔茨海默病患者)更容易产生术后认知功能障碍。MASK在2019年发表的对早先数据进行了第2次分析的文章,提出了可能对部分幼儿有着轻微影响的结论。不能排除一些相对脆弱的儿童(如伴有发育疾病的患儿)在多次麻醉和手术后可能会在原发病基础上存在加重的影响,但是这种研究时间跨度太长,不像老年患者术后认知功能障碍那样在术后几个月就能观察到,目前仅有的证据也是由内科医师(而非麻醉科医师)在JAMA子刊发表的。该研究发现白血病患儿因多次实施骨髓穿刺而进行多次全身麻醉后发生了神经发育和认知功能的损伤,虽然原有疾病本身可能会影响神经发育,甚至出现认知功能障碍,但多次麻醉会在原有疾病基础上加重神经发育和认知功能障碍 。总之,虽然国内具有大样本病例优势,但由于时间、人力、物力成本巨大,目前尚未开展相关临床研究。未来的临床研究方向应该是筛查出受全身麻醉药物影响的“易感人群”,这种人群可能在自身疾病和多次全身麻醉的双重打击下,容易造成神经系统的发育损伤。


3.2 选择更能贴近临床实际情况的动物模型

早先经常使用的研究全身麻醉药物引起神经发育毒性的小鼠模型(如七氟醚连续3 d处理小鼠的模型)可能并不能完全模拟临床上多次手术的患者情况。首先,临床上需要多次手术的患者,每次手术的间隔时间很难用七氟醚连续处理3 d的小鼠模型来模拟;其次,小鼠的寿命约2年,猕猴寿命约40年,人类寿命约70年,因此小鼠的大脑发育无论在寿命、发育速度、体积、复杂程度上都不能与灵长类动物相匹配。前期研究使用的七氟醚多次处理后的幼年猕猴模型能够更好、更贴切地模拟临床。在该模型中,使用七氟醚每次处理幼年猕猴的间隔时间是14 d;新出生的猕猴在各个方面尤其在脑的体积、重量和结构上更接近新生儿。在七氟醚处理引起认知损伤的非人灵长类模型和啮齿类模型中,有同向变化的基因,也有相反变化的基因,应该使用非人灵长类动物猕猴去探索全身麻醉药物引起神经发育毒性的机制线索,进而找到猕猴和小鼠具有相同变化的靶基因或靶目标,使用小鼠模型来进行验证。


3.3 全身麻醉药物的髓鞘发育毒性和全身麻醉药物引起精细运动损伤之间的关系以及使用叶酸治疗全身麻醉药物引起婴幼儿远期精细运动损伤的临床研究

在基础研究方面,2009年5月同时发表的MASK二次分析临床研究结果和前期研究发现的全身麻醉药物引起髓鞘发育毒性的研究结果相互呼应 ,揭示全身麻醉药物对婴幼儿远期精细运动的神经行为学改变以及寻找出被全身麻醉药物影响的易感人群将是临床研究的热点。同时,全身麻醉药物可能会影响OL‑髓鞘‑脑白质的神经发育过程,全身麻醉药物的髓鞘发育毒性机制可能是潜在机制之一。全身麻醉药物的髓鞘发育毒性和全身麻醉药物引起精细运动损伤之间的关系应该进一步被阐明。同时,叶酸作为潜在的治疗药物,如有条件可以开展多中心的临床转化研究,观察叶酸对全身麻醉药物和手术引起的神经行为学损伤的治疗作用。


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关键词:
麻醉,研究,全身,发育,药物

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