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新冠mRNA疫苗进入人体后，是如何发挥作用的？

2021
11/16
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mRNA不需要进入细胞核，仅需完成一次跨膜使抗原的表达更加迅速；


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视频来源：ACS美国化学会

新型冠状病毒（简称新冠）mRNA疫苗是一款核酸疫苗，将编码新冠病毒S蛋白的mRNA直接注射进入体内，能够在人体内合成S蛋白，通过模拟病毒感染刺激机体产生抗体；是为预防、控制新型冠状病毒发生和流行而制作的免疫制品。

新冠病毒 mRNA 疫苗的研发过程

复制：细胞核中，DNA解旋，以两条链为模板，按碱基互补配对原则，合成两条子链，子链与对应母链螺旋化。
转录：细胞核中，DNA解旋，以其一条链为模板，按碱基互补配对原则，形成mRNA单链，通过可变剪接后，成熟的mRNA进入细胞质与核糖体结合。
翻译：细胞质中，以mRNA为模板，合成有一定氨基酸序列的蛋白质。
我们不难发现，mRNA在整个过程中充当了一个重要的桥梁作用，被称为“信使RNA”。
预防免疫的过程，简单来说，就是往人体接种病原体经减毒、灭活等处理后的抗原，诱导人体产生对应的抗体，当人体再次接触该种病原体时，人体的免疫系统就会根据原有的记忆，产生更多的抗体来抵御病原体的入侵，达到预防作用。
看到这里，mRNA疫苗的作用原理也就呼之欲出了：科学家们通过将含有编码抗原蛋白的mRNA导入人体，可以跳过复制、转录过程，直接进行翻译，来形成相应的抗原蛋白，从而诱导机体产生特异性免疫应答，达到预防免疫的作用。
刺突糖蛋白  （S蛋白）  是新冠病毒入侵人体的关键蛋白，这种蛋白可以识别人类呼吸道上皮细胞上的ACE2蛋白，并与之相互作用，从而打开新型冠状病毒入侵人体的大门。简而言之：  ACE2是新冠病毒S蛋白的受体。
 新冠病毒入侵人体细胞示意图
新型冠状病毒mRNA疫苗是将编码新冠病毒刺突糖蛋白  （S蛋白，抗原蛋白）  的mRNA直接注射进入体内，能够在人体内合成S蛋白，通过模拟病毒感染刺激机体产生抗体和记忆细胞：
区别于传统疫苗  （如灭活疫苗等）  ，mRNA旨在将抗原的遗传信息引入人体  （而非抗原本身）  ，以激发后续机体内的免疫反应，从作用机制上具有革命性突破意义。mRNA疫苗具备安全性强、免疫原性好、效率高、易大规模生产等优势。
虽然新冠mRNA疫苗有诸多优势，但其面临着运输、储存的巨大挑战。据报道，辉瑞公司的BNT162b2疫苗需要在超低温环境中  （零下70℃）  储存，在2~8℃只能存储24小时，大大增加了运输及储存难度；而Moderna表示，mRNA-1273疫苗需要在零下20℃条件下储存，在2~8℃的条件下可稳定保存30天。因此，新冠mRNA疫苗的储存和分发仍有许多难题需要克服。
下图展示了mRNA疫苗在体内发挥作用的机制  ，  共分成6个步骤：
1）注射的mRNA疫苗被抗原呈递细胞内吞，
2）mRNA进入胞质后  ，  由核糖体翻译成蛋白质，翻译的抗原蛋白可以通过几种方式刺激免疫系统。
3）细胞内抗原被蛋白酶体复合物分解成较小的片段，片段通过主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类分子在细胞表面展示给细胞毒性T细胞  （  就是CD8+T细胞  ）。  
4）活化的细胞毒性T细胞通过分泌溶细胞分子，如穿孔素  、  颗粒酶等杀死感染细胞。
5）此外  ，  分泌的抗原可被细胞摄取，在内体内部降解，并通过MHC II类蛋白在细胞表面呈递给辅助性T细胞  （  就是CD4+T细胞  ）。  
6）辅助性T细胞通过刺激B细胞产生抗体，并通过炎性细胞因子激活吞噬细胞  ，  如巨噬细胞  ，  有利于循环病原体的清除。

mRNA如何被免疫细胞识别  ？  
主要组织相容性复合物  （  Major Histocompatibility Complex, MHC  ）  分子在不同物种叫法不同  ，  小鼠是H-2复合物  ，  人是HLA复合物  ，  一般常说的MHC就是指H-2复合物或者HLA复合物  ，  成分比较复杂  ，  人鼠基本不同源  ，  细胞通过蛋白酶体将外来抗原  （  如mRNA  ）  分解后通过MHC分子呈现在细胞表面  ，  相当于一面旗子  ，  被体内免疫细胞巡视  ，  免疫细胞不认识的则会被攻击  ，  从而产生免疫反应  。  MHC是免疫系统三种主要抗原识别分子  （  TCR/BCR/MHC  ）  之一  ，  具有丰富的多态性  ；  上面图片中你也可以找到这3种分子  。  
 
MHC分子分为I类分子和II类分子  ，  区别在于呈递的抗原和激活的免疫细胞不同  ，  I类分子主要识别内部抗原  ，  可以激活CD8+T细胞  ，  II类分子识别外部抗原  ，  可以激活CD4+T细胞  ，  从而激活不同的免疫反应。
MHC限制性是什么  ？   
T细胞受体  （  TCR  ）  在识别APC  （  抗原提呈细胞  ）  或者靶细胞上的MHC分子所提呈的抗原肽时  ，  既要识别抗原肽  ，  也要识别自身MHC分子的多态性部分  ，  此现象即MHC限制性  （  MHC restriction  ）  。  指T细胞在识别Ag递呈细胞传递的抗原信息时  ，  必须先识别递呈细胞上的MHC抗原类型  ，  如Th细胞识别MHC-Ⅱ类分子  ，  而CTL细胞只识别MHC-Ⅰ类分子  ，  之后才获取抗原信息的现象。
HLA复合体是迄今为止所知人类多态性最丰富的遗传系统  。  HLA系统的多态性与TCR/BCR库的多样性不同  ，  其表现在种群内的同个体之间  ，  某种意义上  ，  是种群为了应对各种病原体入侵而形成的一个储备库  。  显然  ，  其多样性不在个体内的淋巴细胞克降水平  ，  而在种群内的个体水平  。  HLA等位基因频率在种群内的不同人种  、  不同民族  、  不同地域存在差异  。  
HLA-A2.1在白人和西班牙人族群中都是最常见的  ，  相应研究也最多  。  The Allele Frequency Net Database   (AFND)   提供每个基因座每个等位基因在多种种族出现的频率查询  ，  感兴趣的可以查下。
mRNA疫苗有什么优势  ？  
DNA是多数物种包括人类和病毒的遗传物质  ，  转录成mRNA后翻译成蛋白质  ，  在体内行使功能。之前一般使用灭火的病毒DNA作为疫苗  ，  相对于DNA作为疫苗，mRNA具有独特的优势  ：  
首先，mRNA本身不具备感染性  ，  能整合入宿主细胞的基因组中  ，  且在其完成蛋白的翻译后会自发降解，不存在感染或基因突变的风险；
其次，mRNA不需要进入细胞核  ，  仅需完成一次跨膜使抗原的表达更加迅速；
再次，mRNA通过设计,合成的方法即可完成体外的大规模生产，产业化周期短,有利于传染病的防控。

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关键词:
分子,蛋白,抗原,疫苗,通过

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