神经内分泌肿瘤常见于胃、肠、胰腺等消化系统器官，由于早期诊断比率偏低，规范化的病理诊断对患者的治疗至关重要，一直受到病理学界的广泛关注。
神经内分泌肿瘤常见于胃、肠、胰腺等消化系统器官，由于早期诊断比率偏低，规范化的病理诊断对患者的治疗至关重要，一直受到病理学界的广泛关注。衡道病理有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院病理科主任朱雄增教授为大家带来「神经内分泌肿瘤体系化课程」体系化课程，第一讲的内容为《神经内分泌系统和神经内分泌肿瘤分类》。
为了方便大家更好地学习，上周我们在研习社上线了朱教授此次体系化课程第一讲的内容， 还专门邀请了撰稿老师针对此次朱教授的体系化课程整理了学习笔记，今天为您带来第一讲的笔记整理。
1.神经内分泌系统及神经内分泌细胞简介
• 神经内分泌细胞广泛分布于全身各个部位，构成神经内分泌系统
• 神经内分泌细胞以三种形式存在于体内
大体结构：如腺垂体、甲状旁腺、肾上腺髓质、肾上腺外副神经节
镜下结构：如胰岛、肺神经上皮小体
弥散结构：分布于各器官和组织中的散在神经内分泌细胞
2.神经内分泌细胞分类
神经内分泌细胞 | 成分 | 产物 | 作用 |
神经型 | 神经微丝蛋白 | 非激素产物：细胞溶质、分泌颗粒、囊泡膜蛋白、转录因子和生长抑素受体等。 激素和神经递质类产物： 1.多肽激素和生物活性胺： 组胺、胃泌素、饥饿素、生长抑素、5-羟色胺、缩胆囊素、胃抑肽、胃动素、肠高血糖素、分泌素、胰岛素、胰高血糖素、多肽YY等 2.神经肽类递质： 血管活性肠肽、神经加压素、P物质、脑啡肽、内啡肽等 | 非激素产物可作为NE细胞的标记物和提供治疗的选择 |
上皮型 | 角蛋白、有/无神经微丝蛋白 | 激素和神经递质类产物：用于诊断激素综合征、原发灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访 |
3.NE非激素类标记物
NE非激素 | 主要成分 | 分布/作用 | 特点 |
细胞溶质 | 神经元特异性烯醇化酶（NSE） | 广泛存在于神经和神经内分泌组织中 | 敏感性高 特异性低， 不推荐作为NE细胞的标记物 |
内分泌颗粒 | 嗜铬粒蛋白（chromogranin, Cg），包括CgA、CgB和CgC，为钙结合蛋白。 | 在调节肽的组装和加工上起重要作用，
| 最常用的是CgA 特异性高 敏感性稍低 NE细胞的良好标记物 |
囊泡膜 | 突触囊泡蛋白（synaptophysin, Syn），突触囊泡蛋白2（SV2）、囊泡单胺转运子VMAT1和VMAT2，以及CD56/CD57 | Syn广泛分布于神经末梢和NE细胞中; VMAT1和VMAT2表达于肾上腺髓质细胞，前者还可表达于EC细胞，而后者还表达于ECL细胞以及中枢和周围神经元 | 最常用的是Syn 敏感性比CgA高，特异性比CgA低； |
转录因子 | 胰岛素瘤相关蛋白1（insuloma-associated protein 1, INSM1）、CDX2、TTF-1 | INSM1存在于多种NE细胞中； CDX2则表达于胃肠道所有肠亲铬（EC）细胞、30%的为胃抑肽（GIP）细胞、10%胃泌素（G）细胞和小群motilin细胞； TTF1也可存在于一些NEC中 | INSM1现已作为NE细胞常用标记物 |
生长抑素受体(SSTR) | SSTR2/SSTR5 | 大多数的神经内分泌瘤（NET）和少数神经内分泌癌（NEC）中，其表达与生长抑素受体功能影像学表现、生长抑素类似物治疗和肽受体核素治疗相关 | 常规用于NEN的诊断和治疗选择 |
4.神经内分泌肿瘤
• 神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasms, NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤；
• 所有NEN都有恶性潜能；
• 人体神经内分泌细胞的分布极为广泛，包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺、甲状旁腺、垂体以及其他部位的神经内分泌细胞；
• 神经内分泌肿瘤最常见于消化道，约占所有NEN的70-75%。
5.胃肠道和肝胆胰NEN的分类和分级标准（WHO, 2019年）
NET G1 | 好 | 低 | ＜2 | ＜3% |
NET G2 | 好 | 中 | 2-20 | 3-20% |
NET G3 | 好 | 高 | ＞20 | ＞20% |
NEC, 小细胞型 (SCNEC) | 差 | 高 | ＞20 | ＞20% |
NEC, 大细胞型(LCNEC) | 差 | 高 | ＞20 | ＞20% |
MiNEN | 好/差 | 不一 | 不一 | 不一 |
6.NEN的特点
6.1 NET
• 典型NET瘤细胞排列成实性巢状、小梁状、小管腺样、菊形团状等；
• 瘤细胞单一，胞浆中等或较丰富，较透明或淡嗜伊红色，染色质呈细颗粒状，核仁不明显；
• 按核分裂像多少可分为G1、G2和G3。
6.2 NET分级
• NEN依据Ki67增殖指数和/核分裂数分成G1、G2和G3三级；
• NEN G3仍然具有G1/G2分化好的组织学特点，强表达Syn，还可表达CgA和多肽激素，而Ki67＞20%，新分类中没有列出Ki67上限，但通常以≤ 55%为标准；
• 我国在2013年制定胃肠胰NEN病理诊断共识中提出用 “高增殖活性NET”这一术语来描述现在的NET G3，以避免当时可能将这一肿瘤与NEC混淆。
6.3 NEC
6.3.1 小细胞NEC
• 小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约是成熟淋巴细胞的2倍，胞浆少，弥漫性或呈巢状生长；
• 核分裂像常见，坏死比较常见；
• 1/4的病例混杂少量（<30%）腺癌或鳞癌成分。
6.3.2 大细胞NEC
• 肿瘤由大细胞组成，大细胞可呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状排列；
• 与小细胞癌相比，LCNEC 细胞的胞质丰富，核空泡化明显，核仁突出，常可见到局部的坏死；
• 必须有两个神经内分泌标记物（CgA，Syn，CD56）阳性才能诊断为LCNEC。
6.4 NET G3 与NEC G3的区别
NET G3 | NEC G3 | |
病理形态 | 中等分化 | 差分化（小细胞癌／大细胞癌） |
Ki67 | >20% | 大多>60% |
临床病史 | 原发灶G1/G2进展／转移 | 无 |
基因改变 | DAXX, ATRX, MEN1（胰腺） | P53, RB |
备注：
• NET G3的提出有重要临床意义，这一肿瘤虽然增殖活性高，但具有PanNET G1和G2的临床、组织形态、免疫表型和遗传学特点，常发生于PanNETG1/2的复发或转移病例中，而预后稍差；
• NET G3需按NET而不是NEC的治疗方案处理；
• 如肿瘤表达SSTR2A，患者应用生长抑素类似物长效奥曲肽或兰瑞肽可获益；甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）的免疫组化表达或启动子甲基化状态能预测肿瘤对替莫唑胺肿瘤的敏感性；舒尼替尼和mTOR抑制剂依维莫司也能显著提高患者生存期；
• 病理诊断时必须准确将这组肿瘤与NEC区分开来。
6.5 混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）
• 肿瘤由腺上皮和内分泌两种成分组成，每种成分至少占30%；
• 神经内分泌成分的分化程度差异比较大，可以高分化，也有可能是分化差的神经内分泌成分；
• 除了腺癌成分外，也可以是鳞癌成分，但是比较罕见；
• 腺癌中可存在少量散在内分泌细胞，不归入此型；
• MANEC预后较单一成分的要差。
7.报告最低要求应包括
• 标本类型
• 肿瘤的部位
• 肿瘤大小和数目
• 浸润深度和范围
• 核分裂像数（/10HPF）和/或Ki67指数
• 神经内分泌标志物：Syn和CgA
• 切缘情况
• 淋巴结转移情况
• 特殊要求的细胞类型和功能活性
• 诊断：肿瘤的类型（NET、NEC或其它特殊类型）、分级
7.1 诊断NEN的必选免疫组化
Syn、CgA、SSTR2A
备注：
CgA可能（几乎）阴性：
• 生长抑素阳性的十二指肠NEN
• 直肠NEN
• 副神经节瘤
Syn可能阳性：
• 肾上腺皮质肿瘤
• 胰腺实性假乳头状肿瘤
7.2 诊断NEN的可选及其他免疫指标
多肽激素和生物活性胺：胰岛素、胃泌素、生长抑素、高血糖素、血管活 性肠肽、5-羟色胺和组胺等
其他标记物
• CD56、INSM1、PGP9.5、NSE（其他常用EC细胞标记物）
• 广谱角蛋白（ AE1/AE3）、CK7、CK20（辅助确定原发部位）
• CDX2（辅助确定EC细胞，部分GIP细胞、G细胞等）
• CD34、CD31、D2-40（用于判断脉管有无侵犯）
免疫组织化学区分转移性NEN的原发部位流程图
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