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乳腺癌手术患者围手术期输注利多卡因的安全性和有效性

2021

11/15

古麻今醉

A-

A+

既往部分小型临床试验报道，全身应用利多卡因可以减少术后慢性疼痛的发生。因此，有必要开展大规模的多中心的临床试验来证实利多卡因在围手术期应用的目的。该团队针对既往研究中存在的缺陷，对研究方案进行了优化，开展了一项在乳腺癌手术患者中输注利多卡因的先导性试验，以观察研究方案的安全性、有效性和可行性，这为后续大规模的临床试验做好准备工作。该研究结果发表于2021年10月Anaesthesia杂志。

方法

这项双盲随机对照试验在澳大利亚三家医院开展。

1、纳入标准：

年龄小于80岁的成年患者；ASA分级1-3级；择期原发乳腺癌切除术。

2、排除标准：

计划从身体远端部位进行皮瓣重建；再次手术或计划30d内再次手术；手术部位已经存在慢性疼痛；妊娠或哺乳期妇女；癫痫；不稳定缺血性心脏病；心律失常；完全性束支传导阻滞；QT间期延长；心力衰竭；病史记录的肝脏疾病；肝功能异常；最近30d内接触肝酶抑制剂；估计肾小球滤过率小于30ml/min /1.73m2；血钾异常。

3、主要结果：

安全性：是否发生一个或多个院内安全事件，包括癫痫、心律失常、启动医疗急救、心肌梗死、脑血管意外、肺栓塞、深静脉血栓形成、计划外再次手术。

有效性：静脉输注利多卡因期间在PACU采样所得血清利多卡因浓度和皮下输注利多卡因期间在病房采样所得血清利多卡因浓度。

可行性：每家医院受试对象的年纳入率和能否获得长达6个月的随访结果。

4、次要结果：

所有其他数据作为次要结果。术后3个月和6个月的慢性疼痛定义为评估前一周手术伤口或相关区域的持续疼痛或不适。中、重度的慢性术后疼痛被定义为最近24h内疼痛评分最大值为4分或以上。

5、分组与药物准备

受试者由计算机按1:1的比例随机分配入组，围手术期分别接受生理盐水或利多卡因输注。一家医院的药房被指定负责药品配制和发放。只有这家医院药房的药剂师和其他两家医院的药剂师知道受试者的分组信息。对于每一位受试者，用于静脉输注的药物配置在50 ml无菌注射器中（2%利多卡因或生理盐水），用于皮下输注的药物则配制在20 ml注射器中（10%利多卡因或生理盐水）。药房还准备了一个密封的信封，其中包含受试者的分组信息，以便在达到揭盲标准时快速揭盲。注射器贴上专门的研究识别号和有效期标签，与揭盲信封一起放入一个单独的包装中，放置在每家医院的合适位置。

6、药物输注

在麻醉诱导后、手术切皮前，开始通过输液泵进行药物静脉输注，首先给予1.5mg/kg利多卡因负荷量或等体积生理盐水，5min内输完，随后以2mg/kg/h的速度持续输注利多卡因或者等体积生理盐水。除非达到停药标准，整个手术过程中和进入PACU后将持续静脉输注药物。当受试者转入病房后，开始以1.33mg/kg/h的速度皮下输注利多卡因或等体积生理盐水。皮下输注药物是通过埋入受试者腹部皮下的套管实现的，注药泵和套管相连，并放置在一个防止被篡改输药模式的盒子中。皮下输注药物的时间为12h。如果受试者手术当天出院，则在实际出院至少1h前停止皮下输注。允许麻醉医师在诱导时静脉注射利多卡因以减轻注射痛，但剂量限制在40mg以内。也允许使用长效局部麻醉药进行局部浸润或区域阻滞，但罗哌卡因的剂量限制在2mg/kg以内，布比卡因限制在1mg/kg以内。

图1 利多卡因皮下输注的注药系统

7、不良事件的识别

当药物输注过程中出现不良事件时，应停止输注药物或揭盲。在手术间内，麻醉医师负责不良事件的监测，停药标准为：心率持续小于50次/分；收缩压持续小于80mmHg；呼吸暂停持续10min。受试者进入PACU后，经过专门培训的护士负责受试者的复苏。停药标准为：到达30min后，对口头指令无反应；到达60min后，心率持续小于50次/分或收缩压低于90 mmHg或呼吸频率小于10次/分；出现心律失常；癫痫发作。受试者转入病房后，经过专门培训的护士负责护理工作，并采用问卷的方式来监测皮下输注利多卡因期间局麻药中毒的早期症状或体征。受试者需要在接受皮下输注药物时及此后每4h回答一次问卷，当受试者出现两个及以上局麻药中毒相关的症状时，药物输注停止。如果受试者出现一个及以上局麻药中毒相关的体征，同样停止药物输注。在药物输注的全过程中，揭盲标准为：全身性癫痫发作、危及生命的心律失常和突然不明原因的意识丧失。所有监测人员知晓揭盲信封和20%脂肪乳剂所在的位置。

图2 监测局麻药中毒的问卷工具

8、血液样本采集和利多卡因含量的测定

在PACU内采集第一份血液样本，在药物皮下注射开始后4到12h之间采集第二份血液样本。如果条件允许，达到停药或揭盲标准时，或为了手术当天出院而提前停药时，也需要采集血液样本。后续对样本进行处理，测定血清中利多卡因、罗哌卡因、布比卡因和利多卡因主要代谢产物MEGX的含量，如果样本中利多卡因：MEGX含量比值大于20，则认为该样本在采集过程中混入了输注中的利多卡因而被污染，样本数据不能列入进一步分析。

9、随访

研究人员通过病例报告表进行随访。手术当天床边完成1份，术后第1和第2天各完成1份。术后30天、3个月和6个月进行电话随访。

结果

2018年10月19日至2019年11月21日期间，150例患者被纳入研究。

1、安全性结果

安慰剂组和利多卡因组主要安全事件发生率都较低（3%和1%）。在安慰剂组，两例受试者在术后病房因为发生了短暂的血管迷走神经反射而接受了医疗急救。在利多卡因组，在术后病房对一例出现一次低血压读数的受试者启动了医疗急救，但随后未进行干预，血压自行恢复。该受试者由于手术部位血肿在第二天接受了再次手术。

两组次要安全事件发生率相似。在手术间内，与利多卡因组比较，安慰剂组中因为心动过缓（4%和9%）和低血压（43%和61%）接受治疗的受试者人数较少。在PACU内，两组均没有受试者因为这些情况而接受治疗。两组中出现局麻药中毒的受试者均很少见。在安慰剂组，一例受试者在PACU中因窦性心动过缓达到停药标准，一例受试者在病房中因在12小时问卷回答时同时报告视觉障碍和金属味觉而达到停药标准。在利多卡因组，一例受试者在PACU中达到停药标准（同时报告头晕、视觉障碍和金属味觉，停药时血清利多卡因浓度为2.65µg/ml）。这几例受试者术后恢复均顺利。没有受试者达到揭盲标准。

2、有效性结果

两组均有超过95%的受试者按照方案接受了药物输注。药物静脉输注期间，有6例未按计划进行药物输注。安慰剂组和利多卡因组静脉输注时长的中位数分别为118min和116min。药物皮下输注期间，有7例未按计划进行药物输注。术后至少住院一晚的134例受试者中，98%完整接受了12h的皮下药物输注。手术当天出院的受试者中，安慰剂组和利多卡因组皮下输注时长的中位数分别为200min和202min。

107例受试者在PACU静脉输注期间接受了血液采样，其中安慰剂组55例，利多卡因组52例。根据利多卡因：MEGX比值，利多卡因组11个样本被判定为样本污染。剩下的41例受试者样本中，血清利多卡因浓度的中位数为2.16µg/ml。96例受试者在术后病房皮下输注期间接受了血液采样，利多卡因组和安慰剂组各48例。利多卡因组全部样本有效，血清利多卡因浓度的中位数为1.52µg/ml。

在术后6个月的随访中，56%的受试者不确定自己在安慰剂组还是在利多卡因组。在两组中，相似比例的受试者认为接受了利多卡因输注（36%和36%）。

3、可行性结果

三家医院登记的受试者人数各不相同。每年纳入的人数从33人到78人不等。试验最终获得了97%受试者术后30天时的随访数据，99%受试者术后3个月和6个月时的随访数据。对于很多受试者，尤其是返回工作岗位的情况下，研究人员需要多次打电话和尝试其他联系方式进行资料收集。

4、次要结果

安慰剂组和利多卡因组术后慢性疼痛的发生率在术后3个月时分别为25%和20%，术后6个月时分别为30%和27%。术后3个月时中、重度慢性疼痛的发生率分别为13%和9%，术后6个月时分别为12%和12%。

结论

采用本试验的研究设计方案来研究乳腺癌手术患者围手术期输注利多卡因具有安全性、有效性和可行性。

麻海新知的述评

这是第一个在术后外科病房大剂量输注利多卡因的试验，且采用针对局麻药中毒的问卷工具监测输注利多卡因的安全性，取代了传统的连续心电监护方法。安全性问题是麻醉科医师常规输注利多卡因的一个重要考虑。尽管一些试验已经表明围手术期输注利多卡因以减轻急慢性疼痛总体是安全的，但此方面的担忧仍然存在。本试验中由于输注利多卡因而导致的不良事件是罕见的。这可能和乳腺手术较浅表的特点以及排除标准将大量高危人群排除有关。同时，也在一定程度上反映了皮下输注途径的安全性——皮下输注降低了血浆中利多卡因浓度突然升高的风险。

研究中用于监测局麻药中毒的问卷工具有其优点。虽然单独一种症状是非特异性的，并且可能受到反复询问的干扰，但同时出现两种或两种以上的症状似乎并不多见，因此使用此界值作为停止利多卡因输注的标准是合适的，可减少假阳性率。至于假阴性率，试验结果也表明，在发生严重毒性事件之前，这项工具并没有遗漏早期症状的捕捉。

除了证明研究方案的安全性，本研究还证明了研究中的药物输注方案是有效的。样本血清利多卡因浓度与以往仅使用静脉途径的试验中利多卡因的浓度相似。而这些试验已经报道了输注利多卡因减轻急、慢性术后疼痛的疗效。皮下输注利多卡因的有效性和可靠性是本试验的一项重要发现。此外，三家医院共纳入了150例受试者。尽管研究人员在获取随访资料的过程中遇到了一些困难，但还是获取了完整的资料。

试验中三家医院安慰剂组和利多卡因组术后慢性疼痛发生率的较大差异反映出小规模试验的局限，其结果可能具有误导性和偶然性，因此需要依靠大规模的国际合作的多中心的临床试验告诉我们答案。符合国际指南、突破以往局限的研究设计方案有助于保障试验安全顺利开展和结果临床转化。我们也非常期待该研究团队后续研究结果的出炉。

编译：孙国林述评：薄禄龙

原始文献： Toner AJ, Bailey MA, Schug SA, Corcoran TB. A pilot multicentre randomised controlled trial of lidocaine infusion in women undergoing breast cancer surgery. Anaesthesia. 2021;76(10):1326-1341. doi:10.1111/anae.15440

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