综述 | Pharmacol Ther.: 神经退行性疾病中出现肠道生态失调、自噬缺陷以及免疫反应受损的恶性循环（下）

编译：微科盟煎蛋，编辑：微科盟茗溪、江舜尧。

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近期研究表明，微生物群-肠-脑稳态的改变与 NDD 的发病有关。事实上，由于肠道菌群失调导致肠道和 BBB 通透性增加，导致肠道微生物及其神经活性代谢物的易位，从而诱导有毒炎症环境，影响宿主免疫稳态并改变大脑形态。下面讨论肠道菌群失调对AD、PD、HD、AML、MS 和 FTLD 等NDDs 中的蛋白质病的病理生理学及朊病毒样传播的影响。

阿尔茨海默病是一种与年龄相关的慢性 NDD，其特征是认知功能、记忆力、语言和运动活动降低，在老年人中称为痴呆症。其主要神经病理毒性是作为老年斑（细胞外）的Aβ积累和过度磷酸化 tau 蛋白神经原纤维缠结（细胞内）。多项临床前和临床研究报告了肠道菌群失调与AD病因的直接关联。最近的研究表明，包括链球菌、葡萄球菌、沙门氏菌、分枝杆菌、克雷伯氏菌、柠檬酸杆菌和芽孢杆菌属在内的肠道微生物群产生的Aβ 蛋白可以引发蛋白质错误折叠成大脑中的Aβ 结构并增强神经炎症。过表达淀粉样前体蛋白 (APP)的转基因 (TG) AD小鼠显示出肠道微生物群组成和生物多样性的明显改变。与常规饲养的 WT 对照小鼠相比，在无菌 (GF) 条件下饲养的 APP TG 小鼠的脑Aβ 病理水平显著降低。用来自常规 APP TG 小鼠的肠道微生物群定植的APP TG-GF 小鼠表现出脑Aβ 病理增加，而接受WT小鼠肠道微生物群的 APP TG-GF 小鼠确实表现出脑 Aβ 水平升高。同样，与 WT 对照小鼠相比，过表达 APP 和 PS1 (APP/PS1) 的小鼠显示出微生物组成发生改变，炎症相关的Erysipelotrichaceae显著增加。此外，与常规小鼠相比，APP/PS1 小鼠的脑 Aβ 水平降低，表明肠道生态失调可能使小鼠大脑处理 Aβ 病理。与传统的 APP/PS1 小鼠相比，GF APP/PS1小鼠表现出更高水平的Aβ、胰岛素和脑啡肽酶降解酶。此外，与 WT 对照组相比，5xFAD小鼠（以AD 淀粉样蛋白病理学为主要特征的转基因模型）显示大脑和胃肠道中Aβ 蛋白水平升高以及微生物群改变（厚壁菌门升高和拟杆菌门减少）。此外，另一种AD症状的Tg2576 小鼠中也发现了肠道微生物群组成改变。

另一项体内研究表明，ADLP ^APT（转基因 AD小鼠模型）小鼠表现出 Aβ累积、神经原纤维缠结、具有记忆缺陷的大脑反应性神经胶质增生、肠道屏障完整性丧失、肠道炎症和肠道微生物群的改变，这些变化通过健康 WT 小鼠肠道微生物群的粪便微生物群移植 (FMT) 得到改善。同样，在用广谱抗生素治疗后， APP/PS1 转基因小鼠的脑样本与肠道菌群失调 (APP^swe /PS^∆E9) (PAP) 显示肠道微生物群的组成和多样性以及 SCFAs 水平显著降低，同时 Aβ 肽、Tau 蛋白、COX-2、CD11b、神经胶质反应性以及循环细胞因子和趋化因子的水平显著降低。。相比之下，用常规饲养的AD小鼠的粪便重新定植 GF小鼠会诱导 Aβ 病理学增加。同样，与 WT 小鼠相比，APP/PS1 小鼠的小胶质细胞激活减少，导致 Aβ 沉积增多、突触功能障碍和神经炎症，从而导致认知缺陷。然而，与 WT 小鼠相比，接受WT小鼠FMT的TG小鼠显示Aβ和tau蛋白水平降低，突触可塑性改善，肠道微生物群组成改变。此外，AD 转基因动物表现出适应性免疫受损，证实 Treg 细胞激活调节AD中的神经炎症。肠道菌群失调介导的改变可导致超过 30 种不同代谢途径的异常，这与AD患者大脑中的 Aβ 沉积和超微结构异常有关。广谱抗生素处理的GF PAP 小鼠与来自常规小鼠的肠道微生物群的重新定植导致 AD 病理学加重。AD 患者粪便移植到 GF 小鼠使得认知功能恶化，GABA、牛磺酸和缬氨酸的产生减少。

临床研究表明，与对照组相比，AD 患者的脑样本含有更多的致病菌和 LPS。老年人和AD 患者的肠道微生物丰富度和多样性均降低。最近有研究分析了25 名 AD 患者肠道微生物群组成发现其微生物多样性降低，并且存在明显的微生物差异（图 3）。门级分析显示厚壁菌门和放线菌的丰度减少，拟杆菌门的丰度增加，丰度最高的门类为厚壁菌门（78％）和拟杆菌门（15％），以及最占优势的科为毛螺菌科（39.1％），瘤胃球菌科（29.6％）和拟杆菌科（9.8％），这些变化与患者的 Aβ 病理和 β-tau 蛋白密切相关（图 4）。另一项临床研究报道了抗炎性真杆菌和脆弱拟杆菌的丰度减少，而炎性埃希氏杆菌和志贺杆菌的丰度增加，且与具有认知障碍但没有Aβ 病理的受试者相比，患有淀粉样变性的老年患者中 IL-1β、CXCL2、NLRP3和Aβ肽水平较高。随后在AD 患者中的研究表明，短双歧杆菌A1菌株丰度的减少和埃希氏菌及志贺氏菌丰度的增加，且与促进血浆和中枢神经系统炎症的促炎细胞因子（IL-1和 CXCL2）水平升高呈正相关。

图4. 细菌分类群与脑脊液生物标志物AD相关蛋白Aβ 和p-tau 之间的相关性。

最近的临床研究证实，老年AD患者丁酸生产菌丰度较低，与促炎状态和神经系统疾病正相关的菌群比例较高。此外，与没有 AD的老年人样本相比，AD 患者的粪便样本显示出较低水平的抗炎 β-糖蛋白。在22名AD患者中发现了肠道炎症，并且粪便样本中钙卫蛋白水平较高。AD患者和APP/PS1小鼠肠道中Aβ 前体蛋白、Aβ负荷、CD68 和 β-Tau 免疫反应性显著增加，表明肠道可能模仿大脑，并诱导与 Aβ 前体蛋白相关的炎症和失调的免疫激活及Aβ 病理学。AD 患者的脑实质和血管均显示出较高水平的 LPS 、大肠杆菌K99 菌毛蛋白，LPS 与 Aβ1-40 在淀粉样斑块中的共定位，证实了细菌代谢物通过体循环从肠道到大脑的易位。

此外，肠道菌群失调通过减少结肠上皮细胞中紧密连接蛋白的表达来增加肠道通透性（亨廷顿病 R6/2 小鼠模型中的肠道通透性增加和肠道菌群失调）导致微生物（螺旋体、单纯疱疹病毒 1 型和肺炎衣原体）和微生物代谢物（BMAA、LPS 和微生物淀粉样蛋白）循环水平过高，这通过iNOS和 NF-κB信号增加促炎细胞因子的水平来引发全身炎症。肠道菌群来源的淀粉样蛋白可能通过先天免疫系统增强对大脑Aβ42的炎症反应。随后，加重的全身炎症影响 BBB 通透性，导致病原体、微生物产物和炎症介质渗入大脑，并通过改变小胶质细胞成熟引发炎症和星形胶质细胞活化，导致AD患者的神经变性和神经元死亡。因为AD 大脑中的BBB损伤和血液产物明显积累。此外，由促炎性肠道细菌沙门氏菌、芽孢杆菌、分枝杆菌、大肠杆菌和葡萄球菌增加引起的肠道生态失调，可诱发 AD 患者的神经炎症并加重脑 Aβ 沉积，表明肠道菌群失调与 AD 发病机制密切相关。患者肠道微生物多样性的减少会调节肠道和大脑的稳态，通过失调的免疫途径触发NDD病理，包括炎症、Aβ聚集和tau病理。然而，AD 中肠道微生物群对 GBA 的作用有待进一步研究。

PD是第二常见的NDD，其特征包括运动性（运动缓慢、僵硬和静止性震颤）和非运动性（认知衰退、抑郁、情绪变化以及感觉和睡眠障碍）。PD患者通常在运动症状出现前20年就有前驱非运动相关症状，包括便秘、唾液分泌过多、吞咽困难、胃排空延迟、恶心、便秘和排便习惯改变。PD的病理学特征是中脑多巴胺能神经元中路易体 (LB)沉积物（主要是 α-syn和泛素）累积。病理学和流行病学研究认为PD可能始于ENS，并从肠道通过迷走神经和脊髓传播到脑干。PD的动物模型研究表明，异常的α-Syn沉积开始于嗅球和ENS（由于暴露于环境病原体或肠道菌群失调），然后跨突触传递到迷走神经的背侧运动核，通过逆行轴突运输从迷走神经到下脑干的黑质致密部，并到达中枢神经系统的其他部位。

几项动物研究证实，肠道微生物群的改变和炎症状态是参与PD病理学的重要因素。因此，在人源α-Syn过表达小鼠模型（Thy-αSyn）中，用抗生素干扰肠道微生物群改善了PD病理。相比之下， PD患者FMT的GF小鼠表现出PD症状，包括运动功能障碍和神经炎症状态增加，这表明存在加速疾病进程的微生物。对甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导的PD小鼠模型进行的研究表明，健康供体的FMT可以逆转PD小鼠肠道微生物群组成的变化，并提高SCFA、纹状体多巴胺和 5-HT 水平，减少身体损伤。FMT 还通过减少小胶质细胞和星形胶质细胞的激活以及肠道和大脑中的 TLR4/TNF-α 信号传导来保护PD小鼠。此外，LPS 诱导的 PD 小鼠模型也显示出小胶质细胞激活水平、促炎细胞因子产生和血红素加氧酶-1水平的增加以及铁蛋白水平的降低。

其他研究表明，来自健康供体的FMT和PD动物模型中的丁酸盐给药可改善运动障碍和多巴胺缺乏症。同样，PD患者尸检结果显示嗅觉上皮和肠道的粘膜下和粘膜丛（从食道到直肠末端）中出现LB沉积物，这反映了PD的临床前阶段，因为LB病理学出现在 PD诊断前20年。最近的研究证实了肠道EEC和迷走神经传入中存在异常的α-Syn。据报道，PD患者中消化性溃疡和幽门螺杆菌感染的患病率较高，药物诱导的幽门螺杆菌感染根除可以改善PD症状。PD患者还遭受与疾病进展相关的肠道微生物群改变，因为降解纤维的细菌菌株持续减少，病原体增加，这可能导致SCFA合成减少以及内毒素和神经毒素产生增加。粪便样本的临床分析显示肠道微生物群组成发生显著变化，拟杆菌和普氏菌科的丰度降低，而PD患者中肠杆菌科和乳杆菌科的丰度更高，这与姿势不稳定性和独特的步态呈正相关。随后研究表明，乙状结肠粘膜和粪便微生物中促炎相关的Ralstonia和Faecalibacterium丰度更高，抗炎相关的粪球菌属、罗氏菌属、Blautia以及产丁酸盐细菌丰度降低，这与炎症相关的α-Syn错误折叠和中枢神经系统PD病理相对应。毛螺科菌减少导致 PD患者运动和非运动症状加剧。此外，与WT对照相比，在PD患者和Thy1-α-Syn 小鼠模型中都发现了可降解粘蛋白的疣微菌和产生LPS的γ-变形菌。研究证实，与健康的配偶和健康的参与者 (HP) 组相比，PD患者的α多样性指数增加，Beta多样性分析表现与健康组之间的明显差异，在PD样品中厚壁菌门、放线菌和疣微菌门的相对丰度显著高于健康组；与健康组相比，PD组拟杆菌和梭杆菌的相对丰度显著降低；在属水平上，PD患者中，颤螺菌属和Akkermansia显著高于健康组，但PD样本中梭杆菌显著低于健康组。与HP样品相比，PD样品中普氏菌属的相对丰度较低。LEfSe 分析确定了33个可以区分 PD患者与健康组的肠道细菌标志物，其中分别包括 PD和健康样本中的25个和8个富集细菌类群。

此外，PD患者的结肠中TLR4、CD3⁺T细胞和细胞因子的表达增加，产生SCFAs 的细菌丰度降低。同样，鱼藤酮治疗逆转了TLR4 基因敲除小鼠中类似的肠道和神经系统疾病。与对照组相比，PD患者的结肠活检显示促炎细胞因子的mRNA表达增加。总而言之，这些结果表明肠道微生物群及其代谢物与TLR、神经炎症和α-Syn病理学之间的相互作用协同促进了PD的神经变性。因此，通过肠道微生物群调节阻止TLR参与可能是治疗PD的重要靶点。

MS是一种慢性自身免疫性NDD，由进行性免疫介导的脱髓鞘、轴突损伤和神经变性引起。临床上，MS的特征有感觉、视觉、自主神经和认知障碍以及共济失调、肌肉痉挛、瘫痪、膀胱和肠道功能障碍以及疲劳。最近研究表明，肠道菌群失调是导致MS神经发病机制的主要因素之一。具体来说，复发/缓解型 MS (RRMS) 的特点是通过调节免疫细胞（Treg细胞、分泌 IL-10的CD4⁺ T 细胞、调节性B细胞、致耐受性DC和抑制性巨噬细胞）来减少抗炎细菌的丰度以及增加促炎细菌的丰度。多项临床研究报告表明，MS患者的肠道微生物与健康对照明显不同。RRMS 患者显示出Parabacteriodes distasonis、Faecalibacterium、普氏菌丰度降低。RRMS患者表现假单胞菌，支原体，流感嗜血杆菌，Blautia和Dorea丰度增加，而HC显示Parabacteroides、Adlercreutzia和普雷沃属丰度增加。MS 患者中粪杆菌属、普氏菌属和厌氧菌属显著减少。与HC相比，MS 患者广古菌门和疣微菌门的相对丰度显著增加（图 6）。在属水平MS 患者中甲烷短杆菌属、醋酸钙不动杆菌和Akkermansia muciniphila相对丰度升高，而柯林斯菌属、萨特氏菌属和史雷克氏菌属丰度降低。儿童 MS 患者研究表明，与健康儿童相比，患者的厚壁菌门的定植更多，而特定肠道菌群及其代谢物的消耗与复发风险增加有关。较高水平的循环Th1和Th17细胞会增加BBB通透性并诱导中枢神经系统炎症。

图6. 通过Roche 454和Illumina测序分析，多发性硬化症 (MS)受试者在门和属水平上肠道微生物群组成改变。数据显示，与健康对照相比，MS患者的广古菌门和疣微菌门的丰度增加（6a，b）。与对照组相比，MS患者中甲烷短杆菌（广古菌门中的一个属）和Akkermansia（疣微菌门中的一个属）的相对丰度增加（6c）。

使用GF小鼠和实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE)（一种MS小鼠模型）的临床前研究为MS病理的肠道微生物群变化提供了更深证据。与传统小鼠相比，GF小鼠的前额叶皮层中髓鞘相关基因（如Mag、Mbp、Mog和Mobp）的表达更高，且在肠道微生物群重新定植后恢复到对照水平。抗生素治疗还增加了非肥胖糖尿病小鼠前额叶皮层髓鞘相关基因的表达。在GF条件下饲养的转基因SJL/J小鼠（自发性EAE的复发-缓解小鼠模型）免于EAE的影响并且EAE评分显著降低，这是由于DC激活促炎性T细胞。在没有复杂微生物群的情况下，产生IFN-γ和IL-17的Th1和 Th17细胞的激活会减弱，同时Foxp3⁺ Treg细胞的募集和增殖增强。相比之下，将共生微生物群引入肠道可以逆转转基因SJL/J小鼠对 EAE 的易感性。具有分段丝状细菌的C57BL/6小鼠肠道的单一定植促进了脊髓中Th17的积累并诱导了EAE的发展。相反，用来自脆弱拟杆菌的多糖处理C57BL/6小鼠可扩大肠道Foxp³⁺ CD4 Treg 细胞并防止CNS自身免疫的发展。移植了MS患者粪便微生物群的无菌小鼠会发生自发性EAE，并且比移植健康小鼠粪便微生物群的无菌小鼠表现出更严重的表型。同样，与对照组相比，接受MS患者FMT的GF-C57小鼠患有明显更严重的EAE，而接受健康个体 FMT的小鼠则发生轻度EAE。小鼠EAE模型中抗生素诱导的微生物群消耗可以预防运动功能障碍和轴突损伤，而微生物的重新定植通过 T 细胞（CD4⁺和CD39⁺）和B细胞（CD1d⁺ 和CD5⁺）的参与恢复了对EAE的易感性。同样，抗生素治疗通过降低EAE小鼠血清中IFN-γ和IL-17A的水平并增加IL-10的水平来延迟临床症状的发作。此外，抗生素治疗会降低EAE小鼠海马体中BDNF并增加TNF-α和IL-1β。此外，抗生素还可以减少抑郁相关症状，同时增加焦虑样行为以及改善学习和记忆。与乳酸菌多样性较低的大鼠相比，具有较高乳酸菌多样性的大鼠对EAE的发生具有更强的抵抗力，这表明可以使用有益菌来丰富肠道微生物群，乳杆菌菌株可用作MS的预防措施。用动物双歧杆菌和混合乳杆菌的小鼠治疗Lewis大鼠可调节EAE的 CNS炎症水平和提高其临床评分。益生菌VSL3治疗可丰富大肠中的有益微生物并抑制由单核细胞介导的外周炎症，但这些抗炎作用在VSL3停用后消失。总的来说，这些研究证实了肠道微生物群与MS临床和临床前水平的关联。因此，通过细微的饮食改变或益生菌来调节特定微生物群可能有助于治疗和预防 MS复发。

ALS的特点是运动皮层、脑干和脊髓中的上下运动神经元进行性丧失，导致进行性瘫痪、肌肉无力和体重减轻。家族型ALS常见Cu/Zn-超氧化物歧化酶 1 (SOD1)、TDP-43 和融合于肉瘤/脂肪肉瘤 (FUS/TLS) 突变。在ALS的神经元和神经胶质中发现的错误折叠蛋白主要成分是泛素化细胞质内含物，其发病机制涉及谷氨酸兴奋性毒性、严重的线粒体功能障碍、氧化还原失衡、RNA代谢变化、小胶质细胞和星形胶质细胞活化以及自噬失调。最近的研究表明，肠道菌群失调与ALS之间存在很强的病理生理联系。具体来说，ALS的发病机制与肠道微生物群组成的改变、新陈代谢受损、先天免疫反应改变以及由引起脑损伤的梭菌产生的肠道源性神经毒素（破伤风和肉毒杆菌毒素）有关。

ALS病理学中肠道菌群失调的临床前研究表明，与WT小鼠相比，ALS转基因小鼠模型 (SOD1G93A) 的胃肠道功能障碍明显。肠细胞显示出紧密连接结构缺陷及相关蛋白 (ZO-1) 表达降低，这与通透性增加相关，使毒素能够从肠腔进入体循环。同样，即使在运动症状出现之前，转基因SOD1G93A小鼠也表现出肠道生态失调和代谢物构型改变。在GF条件下，抗生素治疗会加重疾病的严重程度，引起Parabaceroides distasonis、格氏乳杆菌、产黑普氏菌、瘤胃球菌以及Akkermansia muciniphila等菌株的改变，从而加重疾病的进程。这些研究表明在ALS 病理学中肠道菌群失调具有直接作用。

宏基因组学研究指出，ALS患者厚壁菌门/拟杆菌（F / B）（肠道生态失调的指标）比例降低，Dorea丰度升高以及颤杆菌克、Anaerostripes和毛螺菌科丰度降低。同样，另一项研究发现ALS患者的瘤胃球菌丰度降低， F/B比低，大多数患者显示炎症标志物增加，如粪便分泌IgA、嗜酸性蛋白X和钙卫蛋白，表明肠道介导的炎症最有可能参与 ALS的发病或进展。相反，定量PCR分析显示ALS患者中大肠杆菌和肠杆菌的丰度较高，梭状芽孢杆菌和酵母的丰度较低，证实肠道微生物群构成的失衡与 ALS发病机制密切相关。其他粪便微生物群研究发现，与对照组相比，ALS 患者在门水平和动丝菌、Parabcateroides、Odoribacter、Sporobacter、Eisenbergiella、Mannheimia、Anaerotruncus和未分类的卟啉单胞菌科的丰度更高。相反，与对照组相比，ALS患者在门水平和巨单胞菌属水平上的厚壁菌门显著减少。比较研究指出，ALS患者在门水平上表现出相对较高的F/B 比，而有益细菌如粪杆菌和拟杆菌的水平较低。然而，需要更多的临床证据来阐明肠道微生物群如何改善或加重ALS。

HD是一种进行性NDD，由亨廷顿基因 (Htt)中三核苷酸（胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤）重复序列的不稳定扩增引起，该基因在脑和外周组织中普遍表达。典型的临床特征包括认知、精神和运动障碍的三联征，以及意外体重减轻、骨骼肌萎缩和胃肠道功能障碍。HD的患者和动物模型中早期病理特征显示基底节神经元变性、白质萎缩和髓鞘形成缺陷。此外，ENS和IEC中突变蛋白的存在导致肠道源性神经肽的丢失，这与肠道功能障碍有关。HD患者和转基因动物的循环肠道代谢物发生了改变，这表明即使在疾病发作之前肠道微生物群也可能发生改变。此外，在HD小鼠模型中，胃肠道功能障碍会导致体重减轻。最近对HD的 R6/1转基因小鼠模型的研究显示，12周龄时肠道微生物组成发生了改变，尤其是拟杆菌水平增加和厚壁菌水平的降低，尽管其食物摄入量增加和运动障碍，但发现肠道生态失调与体重减轻相关。

HD的R6/2小鼠模型研究表明，与野生型同窝仔相比，模型小鼠肠道通透性增加和肠道生态失调，并伴随着结肠长度缩短。此外，R6/2小鼠的肠道微生物群显示拟杆菌的相对丰度增加，而厚壁菌的相对丰度降低。在18周龄时，R6/2小鼠的结肠黏膜紧密连接蛋白表达降低和上皮组织受损，而在野生型小鼠中，黏膜occludin表达较高且上皮细胞完整。研究发现HD患者的肠道微生物群落(beta多样性)存在显著差异，HD组的物种丰富度和均匀度(alpha-多样性)显著降低。例如，男性患者广古菌门、厚壁菌门和疣微菌门存在显著差异。在科水平上，男性患者酸氨基球菌科、阿克曼菌科、拟杆菌、双岐杆菌、梭菌、Christensenellaceae、红蝽菌科、Eggerthellaceae、肠杆菌科、丹毒丝菌、黄杆菌、毛螺、Methanobacteriaceae、Peptococcaceae、Peptostreptococcaceae和Rikenellaceae也存在显著差异。

SCFAs作为一种能源物质，还具有神经活性和免疫调节特性。此外，SCFA通过多种机制影响宿主细胞，包括改变组蛋白乙酰化和细胞增殖，以及激活G蛋白偶联受体。在中风、高血压、肥胖和糖尿病等多种心血管、神经精神和代谢疾病模型中报告了产SCFA菌减少。几项研究表明， SCFA恢复组可有效减少神经退行性疾病。在各种脑部疾病包括神经发育、精神疾病和神经退行性疾病中都有表观基因组的改变。下面详细讨论SCFA 在 NDDs（如AD、PD、AML和MS）中的作用。

在AD中，SCFAs通过干扰Aβ肽的蛋白质之间相互作用，破坏淀粉样β (Aβ) 寡聚体组装成神经毒性聚集体。通过来自健康野生型小鼠的粪便微生物群移植  (FMT) 在APP/PS1小鼠中重建健康的肠道微生物群落，主要通过SCFAs介导的小胶质细胞稳态显著减少了认知缺陷、Aβ积累、突触功能障碍和神经炎症。同样，益生菌治疗年轻的3xTg AD模型小鼠发现炎症细胞因子及与脑损伤和a β聚集有关的认知障碍减少。此外，在APP/PS1 小鼠模型中，丁酸盐给药（通过组蛋白抑制）减少了记忆缺陷，并增加了与联想学习有关的基因表达。益生元纤维，如菊粉和低聚果糖（FOS）治疗促进了如生长梭状芽孢杆菌、真杆菌、梭杆菌、罗斯氏和Faecalibacterium等在内的丁酸产生菌生长。因此，这些微生物分泌高水平的丁酸盐，具有神经保护、认知和抗抑郁作用。

在PD患者中，肠道菌群失调与疾病进展呈正相关，同时降解纤维的细菌微生物不断减少，病原体增加，这反映在SCFA产生的减少和内毒素产量增加。研究表明，在临床模型中以及在 PD动物模型中来自健康供体的FMT可减少运动缺陷和多巴胺缺乏。

在多发性硬化症中，口服补充SCFA可降低MS动物模型中实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 的疾病严重程度。醋酸盐给药增加了乙酰辅酶A代谢，这直接增加了组蛋白乙酰化，导致脊髓中脂质含量的维持，并最终防止了EAE 临床症状的发生。此外，丁酸盐处理通过促进少突胶质细胞的成熟和分化来减少脱髓鞘并增加髓鞘再生。

肌萎缩侧索硬化 (ALS) 受试者的临床和动物研究表明，与有益微生物（产生丁酸盐的细菌）相比，致病微生物（产生破伤风和肉毒杆菌毒素的梭状芽孢杆菌）的相对丰度增加，这表明转基因产生的抗炎SCFA延缓ALS进展。口服丁酸补充剂（饮用水中2%）改善了ALS小鼠模型的肠道完整性和存活率。

临床前和临床研究提供了NDD 病理学中肠道微生物群紊乱的证据，这表明通过益生元、益生菌、合生元或饮食干预来靶向肠道菌群失调可能是治疗情绪相关、神经发育和神经退行性疾病症状的有效策略。基于补充膳食的预防和治疗干预NDDs侧重于调节肠道微生物群组成和肠道微生物群代谢物，可能是通过建立良性共生菌来阻止或减缓 NDDs神经炎症和退化过程的有效方法。目前正在考虑的治疗方法包括通过饮食计划和益生元、益生菌和合生元或通过FMT来改变肠道中现有的微生物组成。此类干预措施可以通过降低肠道通透性、OS和肠道炎症，将肠道生态失调逆转为健康状态。表1总结了具体的非药物营养干预以及益生元、合生元和益生菌的使用和来自健康对照的粪便微生物群移植。

表1. 特定营养干预方法对NDD和神经精神疾病的神经保护作用。

其中包括热量限制 (CR)，通过减少每日热量摄入或间歇性禁食。CR的神经保护作用包括抗氧化、抗炎和抗凋亡机制。禁食主要通过恢复微生物代谢物水平来发挥保护作用。有研究阐明了酮体如乙酰乙酸酯和β-羟基丁酸酯 (βHB) 的作用，因为它们在热量限制和间歇性禁食等能量受限的代谢状态下与 SCFA 的结构相似。最近研究表明，酮体通过新的表观遗传修饰-β-羟基丁酰化来协调细胞功能，该修饰整合了经典的 DNA 甲基化和组蛋白共价翻译后修饰 (PTM)，包括组蛋白赖氨酸乙酰化、甲基化和组蛋白磷酸化以及泛素化。同样，这些研究表明，禁食影响了几个H+依赖的单羧酸转运体的基因和蛋白质表达，改变了胃肠道对SCFAs的吸收，并将其传输到大脑。这些转运蛋白在禁食期间调节重要组织的能量供应方向。例如，丁酸盐通过 GPR41/43激活和细胞内 Ca²⁺的积累促进垂体细胞中生长激素的分泌，表明丁酸盐通过增加脂肪分解和蛋白质保留可以作为生长激素代谢适应过程中的次级介质。

生酮饮食 [富含脂肪、适量蛋白质和很少碳水化合物含量的饮食] 有可能减少神经变性。在临床有限的人体试验数据发现生酮饮食对NDD有益。虽然目前还不清楚生酮饮食的好处是来自酮本身还是饮食的其他方面，但很有可能至少有一些好处来自βHB。βHB在禁食状态下充当替代循环能量来源，并具有直接的表观遗传效应。例如，βHB抑制HDAC诱导的氧化应激并诱导小胶质细胞采用抗炎M2形态，此外还可以通过改变钾通量来抑制促炎性NLRP3炎性体，并导致暴露于生酮饮食的人和小鼠的Th17细胞减少。尽管特定的营养干预提供了神经保护作用，但需要进一步研究以确定这些策略影响GBA信号传导的具体途径。

常见的益生菌有乳杆菌属、双歧杆菌属、乳球菌属、链球菌属和肠球菌属。补充益生菌混合物（通常为双歧杆菌、链球菌和乳杆菌）是改善神经行为症状和肠道功能障碍的最有希望的治疗方法之一。益生菌通过恢复肠道微生物群来改善肠道和免疫稳态，并通过增加谷氨酸和GABA等神经递质及BDNF的产生，使焦虑和抑郁正常化，在中枢神经系统疾病中表现出神经保护作用类行为和自闭症谱系障碍  (ASD) 的减少。一随机对照试验的荟萃分析表明，益生菌通过降低炎症和氧化标志物的水平来改善AD的认知功能。

主要的益生元包括乳果糖、低聚果糖 (FOS)、低聚半乳糖 (GOS)、低聚果糖和菊粉。益生元使包括乳酸杆菌、拟杆菌和双歧杆菌在内的有益细菌的组成正常化，从而改善大脑功能，预防神经系统疾病，如 AD、痴呆症、IBS、PD和ASD（表 2）。

表2. 益生菌、益生元、合生元和FMT在神经退行性疾病和神经精神疾病中的神经保护作用。

一项临床研究表明，抗生素治疗可改善PD患者的胃肠道症状和运动缺陷。II 期试验证实了米诺环素通过靶向PD患者的TLR4受体、降低F/B 比，对黑质纹状体多巴胺能神经元产生神经保护作用（表 2）。

FMT 是通过灌肠、鼻胃、鼻肠或内窥镜途径，将含有肠道微生物群的粪便材料从健康供体输送到与生态失调相关的受体，以恢复微生物群落的正常多样性。FMT已成为恢复涉及NDD的肠道菌群失调的前景策略。先前的研究表明，FMT调节宿主小鼠的脑功能和行为，而最近对接受重度抑郁症患者FMT的GF小鼠的研究证实了这一点。此外，接受抑郁症患者FMT的微生物群耗尽大鼠会出现抑郁样症状和色氨酸代谢失调，与自闭症、精神分裂症和NDD中报道的临床病例相似（表 2）。

肠道微生物群通过直接或间接改变GBA功能，在CNS相关疾病的神经发病机制中起着至关重要的作用。由于病原微生物和代谢物的负担增加，肠道生态失调会损害肠道屏障和BBB的完整性，促进免疫调节细胞向大脑的迁移和浸润，从而通过影响小胶质细胞和Treg细胞的功能诱导神经炎症。以肠道菌群失调引起的免疫功能障碍、错误折叠蛋白的沉积和扩散以及慢性炎症为特征的恶性循环会触发错误折叠蛋白向相邻健康神经元的播种和传播。尽管越来越多的证据表明肠道菌群失调和蛋白质病之间存在联系，但仍需进一步研究以了解NDDs中错误折叠的蛋白质如何从外周扩散到CNS及神经元自噬。目前的治疗干预策略旨在通过纠正失调的免疫反应和自噬，从而预防或减缓NDDs蛋白疾病的进展。通过营养干预或益生菌、益生元、合生元和抗生素调节生态失调状态可能成为抑制中枢神经系统相关疾病和随着年龄增长的认知障碍发病机制的新治疗策略。进一步研究NDD动物模型中的发病机制将有助于阐明如何使用基于微生物组的疗法最佳调节GBA功能，目前迫切需要进一步的人体临床试验来证实益生菌的临床用途。

附：关键定义（原文中文本框3）

•Gut eubiosis：通过治疗恢复健康的肠道微生物群。

•Psychobiotics （精神生物制剂）：益生元、益生菌或合生元形式的靶向微生物群干预以恢复健康的肠道微生物和良好的精神健康。

•Probiotics （益生菌）：一种活的微生物，当被人类或动物摄入时对健康有益。

•Prebiotics（益生元）： 一种不可消化的短链碳水化合物，可选择性摄入，刺激特定类别的有益微生物生长。

•Synbiotics（合生元）： 益生元和益生菌的协同结合。

•Faecal Microbiota Transplantation (粪便微生物群移植，FMT)：指从健康人的供体中移植整个微生物群落或部分微生物群落，旨在逆转宿主的生态失调。