10岁男性，肾病综合征+高血压+AKI+肾病家族史

(教学病例）

10岁男孩偶然发现持续性蛋白尿, 4个月内进展到3+，到肾脏科进行评估

• 体检除了体型较小外（体重在正常范围的6%，身高在5%），没有特别之处。收缩压 130 mmHg，Scr 0.4 mg/dl，血白蛋白 2.8 g/dl，尿蛋白 >300 mg/dl，尿蛋白/肌酐 6.4 mg/mg, 无血尿 

• 就诊几天后，患者出现呕吐、喉咙痛和发烧，诊断出患有链球菌性咽炎，开始服用阿莫西林和布洛芬。三天后出现眼眶周围水肿，活动减少，进食减少。由于担心脱水，给与补液，因Scr升高被转诊移到我院接受进一步治疗

家族史：母亲在十几岁的时候就出现了肾衰竭，需要透析并最终进行肾移植，在 31 岁时去世。母亲与外祖父被诊断为家族性地中海热

体检：面色苍白，眶周和足部轻度水肿，腹胀明显

实验室检查：

• Scr 4.13 mg/dl，BUN 60 mg/dl；尿蛋白/肌酐 31.4 mg/mg

• 血白蛋白 1.1 g/dl，CRP 7.4 mg/dl 

• 血清淀粉样蛋白 A (SAA)  316 mg/l（正常 <10 mg/l） 

• 肾脏超声显示肾脏增大和回声，肝脏超声显示回声纹理增加。超声心动图结果正常

1

荧光

均为阴性

2

光镜

肾小球系膜区扩张，未无定形、嗜酸性物质，炎性细胞浸润很少。刚果染色下这些物质呈现亮红色，偏振光下表现出绿色双折光。间质性有炎症伴嗜酸性粒细胞浸润

3

电镜

系膜区大量排列紊乱的纤维丝，与淀粉样蛋白一致

Q

诊断与鉴别诊断？

诊断与随访

诊断：

• 肾淀粉样变性

• 急性间质性肾炎

随访

•患者有AKI和蛋白尿急剧增加，以及明显的AIN，提示存在药物（阿莫西林或布洛芬）导致的间质性肾炎 

• 为了治疗AIN，患者接受为期4天的甲基强的松龙静脉冲击疗程，然后转为口服强的松 （2 mg/kg）。对于淀粉样变性，低剂量秋水仙碱（0.6 mg qd），并根据肾功能进行调整 

• 基因检测显示存在肿瘤坏死因子受体超家族成员 1A（TNFRSF1A）的杂合突变，c.175T>C (p.Cys59Arg)，位于外显子 2。该突变具有已知的致病性，符合常染色体显性遗传的肿瘤坏死因子受体相关性周期热综合征 (TRAPS) 的诊断。除秋水仙碱外，患者还开始使用卡那奴单抗（一种靶向 IL-1 的单克隆抗体)，每 4 周皮下注射一次 

• 出院后2个月内，Scr 恢复到 0.42 mg/dl 

• 就诊6个月后，水肿和腹胀已消退。实验室检查显示 CRP (<0.40 mg/dl) 和血清 SAA <3.5 mg/l。停用激素 

• 到就诊1年后 ，尿蛋白/肌酐 1-2 mg/mg，Scr 0.77 mg/dl，eGFR 51 ml/min/1.73 m2。服用长效硝苯地平和赖诺普利后，高血压得到很好的控制 

• 患者的弟弟也查出有同样的突变。虽然没有任何肾脏表现，但是有反复发烧和关节痛等典型的 TRAPS 症状 

• 1 年随访做第二次肾活检

肾小球内仍然有淀粉样蛋白沉积。间质有灶性纤维化和小管萎缩，但间质性肾炎消退

肿瘤坏死因子受体相关性周期热综合征 （TRAPS）

• TRAPS 是一种遗传性复发性发热综合征，估计患病率约为百万分之一，在白种人和亚洲人群中更常见 

• TNFRSF1A 编码的TNFR1与 TNFα结合，调节许多促炎细胞因子的基因表达。突变的TNFR1无法从细胞表面脱落以产生可溶性 TNFR1 蛋白，减弱通过 TNFR1 受体的信号传导。同时突变的错误折叠蛋白在细胞中积累并引起应激反应，而且TRAPS 患者中自噬是有缺陷的，突变的蛋白质不能有效地从细胞中清除，最终产生大量炎症因子，如IL-1β、TNFα 和 IL-6

• TRAPS最常见的临床表现包括发热（96%）、肌痛（69%）、关节痛（69%）、红斑皮疹（60%）、腹痛（70%）、急性结膜炎（37%）、眶周水肿（28%） 、关节炎 (22%)、淋巴结病 (16%)、肝或脾肿大 (4%)、胸痛 (33%) 和头痛 (13%) （见下图） 

• TRAPS的诊断标准： 

  a.确认有TNFRSF1A基因突变时，有至少以下一个临床表现：发作持续时间超过7天；肌痛；游走性皮疹；眶周水肿；阳性家族史 

  b.在没有确证的TNFRSF1A基因型的情况下，必须满足临床表现中的至少两种

• 本例患者的 TRAPS 表现非常不典型，反而表现为肾病综合征和高血压。TRAPS的慢性炎症可以导致 AA 淀粉样变性， 11% TRAPS 患者有 AA 淀粉样变。一个研究总结41例 TRAPS 相关的 AA 病例，出现 TRAPS 症状时的中位年龄为 5 岁（范围 1-49），而 AA 证实的诊断时间为 40 岁（范围：13-75）。具有影响半胱氨酸残基或携带 p.T79M (T50M) 变异的TRAPS患者发生淀粉样变性的风险更高，这可能继发于较长的发作持续时间和更严重的炎症 

• 目前对 TRAPS 的治疗建议包括使用抗 IL-1 进行定向治疗，有证据表明比使用抗肿瘤坏死因子的药物有更好反应。治疗功效的监测参数包括发作频率和严重程度以及炎症标志物（CRP 和 SAA）

上期发散性思维的问题

肾活检组织中如何鉴别诊断MCD与未切到病变的FSGS？

回答

多一些切面，直到看到病变，虽然是一种方法，但浪费人力和物力

一些组织上的biomarker，可以帮助分辨MCD和FSGS，例如dystroglycan、C4d等，特别是壁层上皮细胞（PEC）的活化指标（ LKIV69 ），例如下图显示PAS中未见到节段性病变，开始诊断为MCD。但是LKIV69 染色显示有PEC活化，再多切一些片子后证实为FSGS

具体数据点击下面的链接

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5707202/

本期发散性思维：

导致肾脏的淀粉样变的蛋白种类繁多，包括AA、AL、ATTR、 ALECT2 、 Afib、Alys、 AApoAI、 AApoAII、 AApoAIV 、AApoCIII 以及 AGel 等，临床工作中如何按照流程来鉴别诊断？

参考文献

1. Kidney Int Rep. 2021; 6(11): 2926-2929

2. Rheumatology (Oxford). 2021 Mar 14;keab252

3. Int J Mol Sci. 2020 May 5;21(9):3263

By 肾世风云·Haiyang

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