【收藏】抗精神病药常见严重不良反应

01 

恶性综合征（NMS）

抗精神病药治疗中，均可发生NMS。我国的调查资料显示其发生率为0.12％～0.2％，欧美国家的调查显示为O.07％～1.4％。男：女=2：1。 

NMS的发生机制尚不明了，可能与DA功能下降有关。 药物品种更换过快、剂量骤增骤减、合并用药、脑病患者、紧张症者、酒药依赖者是发生NMS的危险因素。 临床表现：肌紧张、 高热(可达41～42℃) 、意识障碍、 自主神经系统症状( 大汗、心动过速、血压不稳 等)，即典型的四联症表现。 实验室检查发现 白细胞升高 、尿蛋白阳性、肌红蛋白尿、磷酸激酶活性升高、肝酶升高、血铁镁钙降低。病程持续数小时至7天。 严重者死于肾、呼吸功能衰竭，死亡率约20％～30％。须与脑炎、致死性紧张症鉴别。 

第二代抗精神病药物中，有氯氮平、利培酮、奥氮平致恶性综合征的个案报道。 

有报告氯氮平合并锂盐的患者出现类似于恶性综合征的症状。 氯氮平片 常引发一些非常类似于恶性综合征的症状或体征的不良反应如：高热、心血管影响、谵妄、多汗、磷酸激酶升高和白细胞降低等，医生应该警惕是否氯氮平所致恶性综合征。 

也有报道以前服用第一代抗精神病药物发生恶性综合征的患者，经氯氮平治疗成功缓解。 一旦诊断是抗精神病药物所致恶性综合征，应 立即停药 ，并进行支持治疗如 补液、降温、预防感染、抗痉挛、吸氧 等，大剂量胞二磷胆碱可增加DA受体活性，也可用DA激动剂溴隐亭(5mg每4小时1次)治疗。有报道ECT治疗有效。     

02 

诱发癫痫发作

抗精神病药物都有诱发癫痫发作的可能， 氯氮平较多见 。 氯氮平可以引起脑电图改变，引发剂量相关性癫痫 (300 mg／d，一年的累计发生率为1％～2％，300～600 mg／d为3％～4％，600～900mg／d为5％)。 研究显示氯氮平剂量高于500 mg／d，癫痫危险明显增高。有癫痫发作史或头部创伤者，危险性更高。

有助于氯氮平治疗中降低癫痫发作的几个建议： ①监测氯氮平血浆浓度； ②剂量增加至600 mg／d前查脑电图； ③使用曾诱发癫痫发作的剂量时，合并抗惊厥药物； ④如果有癫痫发作，降低药物剂量； ⑤咨询神经科医生或寻找氯氮平以外的病因和避免与降低癫痫发作阈的药物合用。 注意合并抗癫痫药的患者需调整精神药物剂量，避免药物相互作用. 避免合并使用氯氮平和卡马西平 ，如果 接受卡马西平治疗的患者需要合用氯氮平，最好将卡马西平换成另一种抗惊厥药 ，以防粒细胞缺乏症发生。同时要根据药物代谢的相互作用适当调整药物剂量。           

03

血液系统改变

抗精神病药物可以诱发血液系统改变如粒细胞缺乏症， 氯氮平较多见，发生率约是其他抗精神病药物的10倍。 此外，接受氯丙嗪和氯氮平治疗的患者中，偶尔可见到其他的血液学改变包括白细胞增多、红细胞增多或减少、淋巴细胞减少、白细胞计数降低或中性粒细胞减少。以及非常罕见的血小板减少。 1％～2％接受氯氮平治疗者发生粒细胞减少或粒细胞缺乏 。患者的白细胞数常突然降低，有致命危险，已引起普遍关注。 发生率在治疗第一年为0.73％，第二年为0.07％。最常出现在治疗的6--18周。 

粒细胞缺乏症的危险随年龄 而增高， 女性患者较多见 。氯氮平治疗更常见的是白细胞减少，发生率在治疗第一年为2.32％，第二年为0.69％。因此，要谨慎使用氯氮平。 

刚接受治疗的患者在治疗期间每1--2周进行白细胞计数监测，6个月后改为每2～4周监测一次，直到停药后一个月。 如果氯氮平治疗期间出现任何发热或感染体征(如：咽喉炎)都需即刻查白细胞计数，尤其是在 治疗前18周。 白细胞计数高于3500／mm3的患者，可以考虑接受氯氮平治疗； 

如果患者 白细胞计数低于3000／mm3， 或者中性粒细胞低于1500／mm3，需要 监测白细胞分类和计数，每周2次； 如果患者 白细胞计数低于2000／mm3 ，或者中性粒细胞计数低于1000／mm3，必须 停用氯氮平 。 而且每日检查白细胞分类和计数，进行骨髓穿刺检查，给予支持疗法，隔离严防感染，重症者给予升白药。如无合并症，一周后白细胞回升，2--3周恢复正常。 接受氯氮平治疗发生粒细胞缺乏症的患者，血液系统恢复正常后再次使用氯氮平，这些患者可重新发生粒细胞缺乏症。 而且比前一次出现的更快，引发的剂量更低。 建议发生粒细胞缺乏症的患者不应该再使用氯氮平治疗。 

白细胞计数低的患者应尽量避免使用氯氮平。此外，卡马西平可增加氯氮平发生粒细胞缺乏的风险，应避免和氯氮平合用。 氯氮平诱发血液系统不良反应的可能机制有： ①毒性代谢产物假说：氯氮平代谢过程中产生了高于通常的N-去甲氯氮平浓度的毒性代谢产物。 ②毒性自由基假说： ③中性粒细胞及其前体干细胞能将氯氮平代谢为具有毒性作用的自由基。 因此建议使用维生素E或维生素C和其他抗氧化剂，这些自由基清除剂结合因子能预防粒细胞缺乏症的发生。 目前尚未发现 奥氮平、奎硫平 对血液学指标的影响。

04

猝 死

指在抗精神病药物治疗中生前未查出致死性躯体疾病，突然发生死亡，死后尸检无可解释的死因。 有报告认为此种猝死可能为阿-斯合征(Adarns-stokes syndrome)，即心源性脑缺血综合征。发生率约0.5‰。 目前发生机制尚不明了，可能与药物抑制ATP酶，影响细胞膜泵。使细胞内外K+失衡致心肌应激性升高，异位自律性增加，致心律紊乱，室性心动过速，心室扑动，心室纤颤，心室收缩骤停。 临床表现为昏厥、抽搐、紫绀、心跳呼吸骤停。积极的处理措施是进行复苏抢救。 

该不良反应的抢救多有不成功者。因此应该预防为主，接受抗精神病药物治疗的患者于用药前询问病史和家族史，进行详细的体检和心电图检查。 治疗中定期进行 心电图检查，小剂量开始 ，剂量滴定速度缓慢，并 注意药物相互作用 。对于高危人群(年长者、肥胖者、有心脏病史者)慎用药。   

05

其他不良反应

少数接受抗精神病药物治疗的患者，可出现 皮疹 ，如 斑丘疹 或多形性红斑等。可用抗过敏药物扑尔敏等进行对症处理。如出现皮疹同时发热，应警惕剥脱性皮炎的发生。 第二代抗精神病药物奎硫平可导致 甲状腺激素水平轻度降低 ，但不伴有促甲状腺激素水平升高，目前尚未发现其临床意义。 有报道 氟哌啶醇 孕期使用可致胎儿肢体畸形，哺乳期使用可造成新生儿血小板聚集等；

孕期大剂量使用 氯丙嗪 可导致胎儿血管充血、中枢神经系统水肿、新生儿高血糖症、病理性黄疽及染色体畸变等， 哺乳期使用可致婴儿过度镇静等。其他抗精神病药物的安全性尚不肯定，建议孕妇及哺乳妇女慎用抗精神病药物。     

06

超量中毒

第一代抗精神病药物过量的特征是其 常见不良反应的扩大。 高效价药物过量多表现出严重的锥体外系症候群（EPS），包括：肌张力障碍和严重的肌紧张，以及低血压和镇静。 低效价药物多出现中枢神经系统（CNS）抑制、镇静、抗胆碱能作用和低血压，临床上可见到激越、不安、抽搐、发热、自主神经系统不良反应如：口干、肠梗阻、心电图改变和心律失常。

第一代药物严重过量 ，可能会出现瞳孔放大，深反射减弱或无反射，或出现心动过速和低血压，脑电图显示弥漫性的低频和低电压。 临床表现逐渐加重，出现谵妄、昏迷、呼吸抑制和低血压，可致休克、死亡，还可出现瞳孔缩小、体温下降，易并发肺水肿、脑水肿、急性呼吸循环衰竭和弥散性血管内凝血(DIC)。 第一代抗精神病药物超量中毒的诊断主要根据患者的服药史，首先查明服药时间、品种和剂量，根据临床表现及体检所见，以及体液内药物的定性和定量检测进行诊断。 

第一代抗精神病药物超量中毒的解救措施包括：早发现、早诊断、洗胃及支持治疗和对症治疗。 这些药物过量如抢救不及时 可致命 ，如果合并其他药物尤其是中枢神经系统抑制剂如酒精、巴比妥类或苯二氮卓类药物，后果较严重。

处理的第一步是 洗胃和导泻 ，以1：5 000高锰酸钾溶液5～10kg反复彻底洗胃，如果病人可以吞咽，可以使用活性炭类药物。 不建议使用催吐药 ，因为 抗精神病药物会降低催吐药物的疗效 ，并且这些催吐药物有可能导致吸人性肺炎，如果病人伴有头颈部的肌张力障碍，吸人性肺炎后果严重。 抗精神病药物大多是高蛋白结合药物，脂溶性高，因此 强迫利尿和血液透析效果不佳。

第二步要给予支持治疗，保温、吸氧、预防感染、抗惊厥，维持水、电解质、酸碱平衡。 同时给予对症治疗，如果出现低血压或休克，应该给予循环性休克的标准化治疗，抗休克、升压和扩充血容量，如果有心律失常，纠正心律。 

慎用中枢兴奋药物，以防惊厥发生 ，必要时可用美解眠50mg于5％或10％葡萄糖100～200mL中静脉点滴或利他林30～50 mg肌肉或静脉注射，有助于促进意识恢复。 硫利达嗪和美索达嗪有类奎尼丁作用，过量可能会造成心脏猝衰和心室纤颤，这些药物半衰期较长，药物过量后需要监测心脏较长时间。

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