检验视界 | 尿NGAL——肥胖伴胰岛素抵抗非糖尿病儿童早期肾损伤的潜在生物标志物

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【背景】   中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是检测急性肾损伤的新生物标志物之一。NGAL也被定义为2型DM早期肾损伤的生物标志物。微量白蛋白尿在决定疾病进展方面具有明显的局限性。因此，鉴定和验证早期诊断肾损伤的新生物标志物可能有助于预测肾病和进展。有研究表明NGAL与肥胖儿童肾损伤之间存在关系。  

【目的】

本研究旨在探讨胰岛素抵抗（IR）患者在糖尿病发生前尿NGAL、肾损伤分子-1（KIM-1）和血清胱抑素C水平是否升高。  

【方法】

本次横断面病例对照研究包括患有IR的非糖尿病肥胖儿童和青少年患者，以及没有IR的非糖尿病肥胖对照组，他们在2017年至2018年期间申请了Manisa Celal Bayar大学的儿科内分泌门诊。排除患有糖尿病、已知的肾脏疾病的患者。评估所有参与者的晨间尿中NGAL和肌酐水平，评估血清肾功能。 【结果 】 在这项研究中，99名肥胖（n=95）和超重（n=4）儿童和青少年被评估。 参与者的平均年龄为13岁（7-18岁），68名（68.7%）为女性。我们的第一组由63名IR参与者组成【男性/女性：17/46；平均年龄13.9岁（7~18岁）】。第二组包括36个没有IR的肥胖对照组【男性/女性：14/22；平均年龄12.1岁（8-17岁）】。在年龄、性别和BMI方面，两组之间没有统计学差异（表1）。 IR组糖尿病前期人数高于对照组（20例vs.3例） （p=0.008）。胰岛素抵抗组与对照组高血压相似（17vs9；p=0.908）。两组ABPM数据进行比较，高血压发生率及夜间血压标准差（SDS）值相似。没有发现高血压患者有继发病因。两组患者的收缩压、舒张压下降百分比及非杓型率相似。受试者均无白细胞增多、中性粒细胞增多、血小板增多、肌酐升高或GFR水平异常或甲状腺功能减退（表1）。

两组IR的微量白蛋白尿中位数水平相似（p=0.252）。尽管尿KIM - 1、KIM-1/cre、血清胱抑素-C水平在两组间相似，尿NGAL中位数水平【26.35 ng/mL（范围：7.01-108.7）vs.19.5ng/mL（范围：3.45-88.14），p=0.018】和NGAL/cre水平【 0.27 （范围：0.05-1.58 ）vs.0.16（ 范围：0.01-1.5）；p=0.018】均高于对照组（表1）。

【 讨论】 胰岛素抵抗（IR）和肥胖对慢性肾脏病（CKD）的影响已得到证实，而肥胖是微血管功能障碍（MVD）的重要驱动因素。高血糖与MVD的关系是双向的，并构成了恶性循环。已有实验数据支持高血糖导致微血管疾病。MVD会促进IR和2型糖尿病（T2DM）的发病，在年轻人中合并症的患病率更高。此外，高血糖的减少与肾病的发生和进展的减少有关。 目前临床用于预测糖尿病肾病发病和监测进展的诊断标准无创性试验是微量白蛋白尿测量，但这是早期肾小球损害的标志，另外，由于观察到部分1型糖尿病（T1DM）患者在未经治疗的情况下恢复正常白蛋白尿，微量白蛋白尿在判断疾病进展方面具有明显的局限性。研究还认为，糖尿病肾病肾小管间质损伤可能先于肾小球病变的出现。因此，鉴定和验证早期诊断肾损伤的新生物标志物可能有助于预测肾病和进展。对儿童和成人T2DM患者进行尿NGAL、尿KIM-1、血清胱抑素C、尿IgG、转铁蛋白等管损伤标志物进行调查， 尿NGAL被定义为2型DM早期肾损伤的生物标志物 。 

全球儿童和青少年肥胖率的增加与IR密切相关，而IR又与包括T2DM在内的一些问题有关。T2DM由于起病隐匿，疾病的实际持续时间往往不得而知；因此，白蛋白排泄率与病程的相关性低于T1DM。与T1DM相比，在年轻发病的T2DM中，微量白蛋白尿更频繁，且因IR向糖尿病肾病进展更早、更迅速。 IR可能是糖尿病肾病发病的起点。本研究显示肥胖伴IR儿童的肾小管损伤。基于这一发现，在T2DM发展之前，可能需要在IR阶段用肾小管生物标志物筛查患者。实验研究表明，胰岛素敏感性降低和高胰岛素血症是导致肾损伤的重要因素。实验研究表明，高胰岛素血症导致一氧化氮水平下降，转化生长因子β1（TGF-β1）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、内皮素-1生成增加，氧化应激增强。 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白是脂质运载蛋白家族的一员。多项研究提示 NGAL可能是多种脂代谢相关疾病的标志物 。NGAL可以在GFR下降之前可以检测到，因此尿NGAL可作为糖尿病肾病的早期生物标志物。Meta分析结果还包括儿科研究，提示 尿NGAL可作为正常尿白蛋白期糖尿病肾病早期检测的有价值的生物标志物 。目前大多数儿童研究强调NGAL与T1DM人群肾小管损伤的关系。还有研究表明，正常范围蛋白尿并不排除1型糖尿病患儿的肾病。本研究首次报道了T2DM发病前儿童肾小管损伤与NGAL的关系。

在成人T2DM患者中，尿KIM - 1水平在肾脏损害中显著。与KIM-1类似，也有研究表明胱抑素C是T2DM成人早期肾损害的有用标志物。但在本研究中，有IR和无IR的肥胖儿童尿KIM-1和血清胱抑素C水平相似。这些结果提示NGAL比KIM-1和胱抑素C更早显示肾脏效应。

【结论】

在无T2DM的正常尿白蛋白IR的肥胖儿童中，尿NGAL水平高于无IR的儿童，有早期肾损害的危险。由于T2DM病程隐匿，从IR阶段就应重视肾脏损害。据我们所知，这是首次用NGAL在IR中显示肾小管损伤的儿科研究。与此同时，本研究还存在一些局限性：由于对照组人数很低，无法确定IR患儿治疗后的肾脏效应是否可逆，另外由于IR的隐蔽性，无法确定儿童的IR暴露次数及其对肾脏暴露的贡献。

【参考文献】

Şen S, Özalp Kızılay D, Taneli F, Özen Ç, Ertan P, Özunan İ, Yıldız R, Ersoy B. Urinary NGAL is a Potential Biomarker for Early Renal Injury in Insulin Resistant Obese Non-Diabetic Children. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2021 May 20. doi: 10.4274/jcrpe.galenos.2021.2020.0020. Epub ahead of print. PMID: 34013756. 内容整理：利德曼销售部   图文设计：三度医学 彼岸   排版编辑：三度医学 Simin  

责任编辑：三度医学 May

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