右美托咪定对心脏和非心脏手术患者术后谵妄发生率的影响

背景

   谵妄通常发生在重大的非心脏和心脏手术后，并与术后死亡率、术后神经认知功能障碍、住院时间增加以及术后主要并发症和发病率相关。右美托咪定是一种高效的α2-受体激动剂，与镇静剂和阿片类药物等精神类药物协同作用。此外，它表现出抗交感神经、协同镇痛、抗焦虑和镇静作用，呼吸抑制最小。近期，由vanNorden等教授的研究显示，围术期给予右美托咪定心脏和非心脏手术患者谵妄的发生率显著降低。本研究的目的是探讨非心脏和心脏手术患者围术期应用右美托咪定对术后谵妄发生率的影响。研究结果发表在2021年10月的Anaesthesia杂志中。

方法  

    这项前瞻性、随机、双盲安慰剂对照多中心试验于2014年7月至2018年7月在柏林查利特大学麻醉和重症监护中心进行。纳入标准：年龄≥60岁，重大择期心脏手术（冠状动脉搭桥手术，左室射血分数>为30%）或重大腹部手术（胰腺、肝、胃或肠）。受试者均根据德国s3指南接受全身麻醉和术后镇痛。

   基本研究数据包括简易精神状态检查（mini-mental state examination, MMSE）、RASS镇静评分表、NRS疼痛评分标准、BPS行为疼痛量表（ BPS, BPS-NI )、面部焦虑量表（Faces Anxiety Scale）；SOFA、SAPS2和Apache评分。主要研究目标是筛查重症监护病房术后谵妄的发生率，包括术后5天，出院时或术后14天，每天评估两次。次要研究目标包括术后谵妄的严重程度、POCD发生率、术后MMSE下降、心动过缓发生率。

结果        2014年7月至2018年7月，共计对484例患者进行了资格评估，其中63例（13.0%）被纳入研究，3例随后退出。共计对60例患者进行了分析：右美托咪定组（n=28），生理盐水安慰剂组（n=32）。总共有46（77%）例患者接受了重大的开腹手术。右美托咪定组22（79%）例接受腹部手术，安慰剂组24（75%）例，P=0.744。   

图1 研究流程图。

   研究结果显示，右美托咪定可降低术后前   5   天的   谵妄   发生率，   对照组与右美托咪定组   分别为   43.8%   和   17.9%   ，   P   =0.038   。   用重症监护   谵妄   筛查表筛查的   谵妄   严重程度在两组中是相似的，平均最高得分分别为   1.54   比   1.68   ，   P   =0.767   。   右美托咪定组没有患者死亡，而安慰剂组有   5   名患者   (15.6%)   死亡，   P   =0.029   。   主要   研究   结果   ：   与安慰剂相   比   ，   右美托咪定组术后谵妄的发生率明显较低   （图   2   ；   表   1   ）   。  

图2 右美托咪定（红色）和安慰剂（蓝色）组谵妄的累计病例数。

表1 随机分配给右美托咪定和安慰剂组围术期患者的主要和次要研究结果。

   右美托咪定组与安慰剂组术后谵妄的严重程度无差异，谵妄的平均持续时间(SD)分别为2.00d(1.41d)和0.89d(0.94d)，P=0.149。右美托咪定组基线MMSE的中位数为29(28-30[25-30])，安慰剂组为29(28-29[26-30])。术后90天随访时，简明精神状态量表评分与基线比较差异无统计学意义，P=0.465。术后有4例(13%)患者出现神经认知功能障碍。两组间POCD发生率无差异。POCD的发生率不受性别、ASA身体状况、术后谵妄的发生或其他围术期诱因，如教育程度、MMSE评分等因素的影响。与安慰剂组相比，右美托咪定组的术中心率变化较小。手术持续的时间越长，两组间的心率差异就越明显（图3）。      

图3 右美托咪定（红色）组和安慰剂组（蓝色）组的术中心率。

   在研究人群中，共记录了34例术后感染，其中右美托咪定组13例（46%），安慰剂组21例（66%），P=为0.134。两组间SOFA、SAPS2和Apache评分无差异。      在术后90天的随访期间，右美托咪定组无患者死亡，安慰剂组有5例（16%）患者死亡，P=0.029（图4）。两组间ICU收治、住院时间均无统计学差异。  

图4右美托咪定（红色）和安慰剂（蓝色）组术后90天的死亡率。

结论  

   围术期给予右美托咪定与术后谵妄发生率降低相关。而对谵妄的严重程度、POCD发生率、术后MMSE下降、心动过缓发生率则没显现出明显影响。

麻海新知的述评        

本研究结果显示，对于接受大手术的年龄≥60岁的非心脏和心脏外科患者而言，与安慰剂相比，在围术期使用右美托咪定后，术后谵妄的比例从44%显著降低到18%。且手术当天的焦虑情绪显著降低。在手术过程中，右美托咪定组的术中心率变化也较小。在手术的最后几个小时，与安慰剂相比，右美托咪定组的心率较低。手术持续时间越长，两组之间的心率差异越明显。这可能与右美托咪定降低交感神经张力有关。两组间在谵妄的严重程度、POCD的发生率、术后MMSE下降和心动过缓的发生率方面没有差异。两组之间在镇静评分、术后感染发生率、器官功能障碍、疾病严重程度、ICU和住院时间、生活质量和睡眠质量方面没有差异。研究者认为右美托咪定在围术期的使用是安全的，试验期间的风险-收益曲线没有改变。这与心脏手术患者使用右美托咪定的有效性和安全性的最新meta分析结果是一致的。      

总体而言，本结果符合最新的相关meta分析和随机对照试验的研究结果。自从这些meta分析发表以来，已经有几项关于术中使用右美托咪定对术后谵妄发生率影响的新研究。总共有6个非心脏手术的随机对照试验和3个心脏手术的随机对照试验以及2个回顾性观察性研究进行了报道。Deiner等进行了大规模、前瞻性、多中心、非心脏手术的随机对照试验，研究对象为年龄≥68岁的患者，从手术开始至术后2h给予右美托咪定0.5µg/(kg·h)。结果显示，根据重症监护病房的混淆评估方法（CAM-ICU）和混淆评估方法（CAM）进行评估的结果显示，术后谵妄的发生率没有显著降低。然而，ASA分级>3的患者或计划术后进入ICU的患者不包括在内，大手术仅以住院>2天为标准。此外，患者在整个住院期间只接受了一次谵妄的评估。这可能解释了两组患者术后谵妄的发生率低的原因，尽管轻度认知障碍的基线发生率高达60%以上。相反，本研究没有包括MMSE<24的患者，主要集中在保留十二指肠的胰头切除和冠状动脉旁路移植术中，术后在ICU的住院时间可能更长。      

本研究回顾了3项在心脏外科手术中辅助使用右美托咪定的随机对照试验。Li等随机选择285例60岁的≥患者接受冠状动脉旁路移植术和（或）瓣膜置换术。他们以0.6µg/(kg·h)的速率静脉注射右美托咪定。10min后切换到0.4µg/(kg·h)，直到手术结束。术后以0.1µg/(kg·h)的速率持续至机械通气结束。虽然作者没有发现术后谵妄的减少，考虑到预期外的幻觉发生率降低(右美托咪定组为4.9%，安慰剂组为7.7%)，作者认为其试验可能样本量和效能不足。Massoumi等对88例接受冠状动脉搭桥术的患者进行研究，年龄40~80岁。皮下注射右美托咪定1µg/kg的负荷剂量后，输注速率0.2~0.7µg/(kg·h)。研究者发现术后谵妄和谵妄的严重程度显著降低。然而，测量谵妄和谵妄严重程度的方法并没有得到进一步的具体化说明。Sheikh等针对60例年龄在15~60岁的患者进行研究，干预组静脉注射右美托咪定1µg/kg，持续10min，麻醉诱导后以0.2~0.6µg/(kg·h)的速率输注。与对照组相比，术后谵妄明显减少。然而，在他们的方法中，Sheikh等没有说明右美托咪定何时停用。此外，他们没有使用谵妄检测工具量表，当报告术后期间出现相对较短的病程错觉、混乱和大脑兴奋时，他们也认为是术后谵妄。      

在对年龄和手术范围进行详细的限制下，与安慰剂相比，术中应用右美托咪定可以显著降低术后谵妄的发生率。本研究发现术后谵妄显著减少，从44%降至18%，这与最新相关meta分析和随机研究的结果相似。此外，术后焦虑明显减轻，未见不良反应报道。其他认知参数，包括POCD均未发现具有显著统计学差异。由于本研究的样本量相对较小，未来进行大样本的研究具有必要性，并为更长期的结果提供支持。根据这些发现，在精细选定的高危患者中，围术期应用右美托咪定似乎是一种有效减少术后谵妄的安全有效的方法。   

编译 王成；述评 杨涛   原始文献：  J van Norden, C D Spies, F Borchers, M Mertens, J Kurth, J Heidgen, A Pohrt, A Mueller. The effect of peri-operative dexmedetomidine on the incidence of postoperative delirium in cardiac and non-cardiac surgical patients: a randomised, double-blind placebo-controlled trial. Anaesthesia.  2021 Oct;  76(10):1342-1351. doi: 10.1111/anae.15469. 

 （仅供医学专业人士参考)   

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