TBM名家名企专访吕斌教授:如何利用线粒体蛋白酶与肿瘤博弈

2021
11/12

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中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会
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TBM专访第九期  


南华大学衡阳医学院教授,博士生导师。中国生物物理学会线粒体生物学分会理事,中国抗癌协会肿瘤代谢专业委员会委员,中国医师协会临床精准医疗专业委员会癌症代谢与治疗专业委员会(学组)常务委员兼秘书长。主要从事:线粒体蛋白质量控制异常与疾病及衰老以及肿瘤细胞代谢、肿瘤耐药生物标记物及治疗靶位点鉴定与筛选研究及诊断试剂盒的开发。主持国家重点基础研究发展计划 “973” 课题1项、国家自然科学基金项目6项,2项省部级课题。负责中央财政支持地方高校办学项目和省财政提升地方高校水平专项基金各1项。发表包括:Mol Cell, Blood, Cancer Research, EMBO J, J Biol Chem, Nucleic Acids Research, Cancer Letters, J Med Chem, Cell Death & Disease, Arch Toxicol, EBioMedicine在内的SCI论文80余篇,中文论文20多篇;参编著作及教材5部;获得发明专利1项。

Q  
您能首先给我们介绍下线粒体蛋白酶吗?

 

A: 我们知道,线粒体的起源目前有一个比较公认的学说:内共生学说。线粒体起源于一种细菌,被宿主吞噬之后与宿主形成了共生关系。两者的合作大大增强了它们的生存能力,并在生物竞争当中逐渐占据主导地位,而细菌经过数亿年的演化形成了如今的线粒体。线粒体蛋白酶(Mitochondrial protease)实际上是进化上非常保守的蛋白,在细菌中都可以找到他们的同源蛋白,这也进一步支持了这一学说。


线粒体蛋白质量控制机器包括了两大类型的蛋白酶:⑴ 位于线粒体基质中的ATP依赖的Lon和ClpXP蛋白酶;⑵ 锚定在线粒体膜上的iAAA 和m-AAA蛋白酶,其酶活性部位分别面向线粒体膜间隙(iAAA)和基质(m-AAA);两者可以归为同一家族,即:AAA+ 超家族(ATPases associated with diverse cellular activities,与多种细胞活性相关的ATP 酶)。


线粒体蛋白酶在调控线粒体功能上具有高度的多样性和复杂性,而其蛋白质降解机制依然不明确。线粒体蛋白酶所催化的蛋白质水解反应对于维护线粒体功能,完整性和稳态平衡具有重要作用。线粒体蛋白酶对于线粒体蛋白质量控制、蛋白质的合成和转运、线粒体生成和动态变化,以及线粒体自噬和细胞凋亡都发挥了极为关键的作用。线粒体蛋白酶参于有机体的所有生理病理过程,和我们人类健康息息相关。

Q  
您能介绍下线粒体蛋白酶在肿瘤治疗中的作用吗?

 

A: 由于线粒体蛋白酶是线粒体蛋白质量控制系统中一个重要环节,对于细胞的正常功能至关重要,而对于肿瘤细胞来说,为了满足其快速增殖,需要提供充足的中间物和能量。


线粒体是细胞物质和能量代谢的中心,被形象的称为细胞的“发电厂”,为细胞提供约95%的生物能量ATP,确保其功能的正常。线粒体呼吸链通过氧化磷酸化为细胞提供源源不断的ATP,但是在这一过程中也会产生氧自由基(活性氧,ROS),如果产生的ROS超出正常生理水平,那么ROS将会损伤线粒体DNA,蛋白及脂质。


此外,在线粒体大约2000种蛋白中,除了13种是mtDNA编码在线粒体中翻译合成外,其它的蛋白质全部是细胞核基因编码,在核糖体中合成之后转运到线粒体中,线粒体蛋白酶在线粒体蛋白的转运、折叠、去折叠及降解等过程中都起着极为关键的作用,是线粒体蛋白质量最重要的维护者。但是,如果肿瘤细胞掌控了线粒体蛋白酶的表达,那将被它利用以维护其“健康”生长,并且使得其对抗肿瘤药物产生耐药性,逃避免疫细胞的进攻,导致药物治疗效果明显下降,甚至失效。


肿瘤细胞更加依赖于线粒体蛋白酶以确保其线粒体功能的正常,这也是其弱点,因此,线粒体蛋白酶也是肿瘤治疗的一个重要靶点。靶向肿瘤细胞中线粒体蛋白酶的抑制剂,将是潜在的高效抗癌药物。

Q  
您能介绍一下您实验室在线粒体蛋白酶研究领域的工作吗?

 

A: 我们课题组一直以来专注于线粒体基质中的ATP依赖的蛋白酶:LonP1和ClpP蛋白酶的研究。早在20年前,我在美国新泽西医学院Carolyn Suzuki教授实验室工作时,美国罗切斯特大学淋巴瘤中心Steven Bernstein教授在临床研究中发现一个有趣的现象:他收治的一些淋巴瘤患者的预后很差,而且对于化疗药物有很强的耐药性,后来他们发现这部分患者的肿瘤组织中有一个明显的特点,就是其肿瘤组织中LonP1蛋白酶异常高表达。因为我所在的实验室在线粒体LonP1蛋白酶研究领域具有很大的影响力,他就联系我们,后来我们开始了合作研究,最后发现了LonP1蛋白酶在淋巴瘤细胞的生长过程中起着重要作用,淋巴瘤细胞恰恰通过调控Lonp1蛋白酶来提高其对化疗药物的耐受,该研究后来发表在了Blood杂志上。


在开展该合作研究的过程中,我还意外发现了硼替佐米(商品名:万珂,Velcade):一种治疗多发性骨髓瘤的药物,也是蛋白酶体抑制剂,可以显著的抑制LonP1蛋白酶活性。

回国后,我们实验室又进一步系统地对LonP1蛋白酶在肿瘤发生发展以及对于化疗药物耐药性上开展了一系列的研究,并初步明确了其分子机制。


我们目前正在和药物化学家合作,在现有的小分子化合物库以及中药活性成分化合物中开展基于LonP1蛋白酶的抑制剂的筛选,并进行结构改造和优化,期望能够找到LonP1蛋白酶的特异性抑制剂,而这些抑制剂很可能是潜在有效的新的抗癌药物。

Q  
您能介绍下目前以线粒体蛋白酶作为靶点的药物的研发情况吗?

 

A: 相对于其它研究领域而言,自从英国科学家P.Mitchell凭借其化学渗透假说较为圆满的解释了线粒体氧化磷酸化作用机制,获得1978年诺贝尔化学奖以后,在相当长的一段时间线粒体研究没有得到应有的重视,直到现北京生命科学研究所所长王晓东教授开创性的工作:细胞受到某些信号刺激后,细胞色素c从线粒体中释放到细胞质,进而启动细胞凋亡信号通路,将线粒体与细胞的死亡联系起来,从此线粒体的研究再次回归,并不断发现其新的功能和分子机制,线粒体也再次成为明星细胞器。基于此,2001年Immo Scheffler教授在Adv Drug Deliv Rev.杂志上发表了题目为“Mitochondria make a come back“的综述论文,预示了线粒体研究的春天的到来。


如今20年过去了,线粒体研究已经成为生命科学研究最受关注的热门课题,以线粒体作为靶点的药物研发已经居于前列,如大家熟知的神药二甲双胍就是靶向线粒体电子传递链。因为线粒体是决定真核细胞生存和死亡的关键细胞器,线粒体的功能是否正常,也决定了细胞功能是否正常。


然而目前基于线粒体蛋白酶抑制剂的抗癌药物的研发还相对滞后,目前的抗癌药物中还没有一种是线粒体蛋白酶抑制剂。早在2008年,美国FDA授予Reata Pharmaceutics研发的药物RTA402(即:CDDO-Me,2-氰基-3,12-二氧齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28- 酸的衍生物)Orphan Drug身份,用于治疗胰腺癌的临床试验,遗憾的是该药物最后临床试验失败。不过,由于CDDO-Me既是蛋白酶体抑制剂,也是线粒体LonP1蛋白酶抑制剂,研究者和制药公司仍然没有放弃,正在寻找该药物新的用途,已经取得了一定进展。


此外,针对另一个线粒体蛋白酶ClpP的抗癌药物研发也日益受到研究者的重视,Aaron Schimmer实验室发现ClpP抑制剂A2-32-01可以杀死人类白血病细胞,但是不影响正常造血细胞。另一个小分子药物ONC201 是一种首创新药,属于米普利酮类分子,其作用的靶点就是ClpP蛋白酶,ONC201及其多个衍生物对于多种癌症都很有效,目前正处于临床试验中。


基于特异性抑制某一种线粒体蛋白酶的抗癌药物的研发,还有很长的路要走,迫切需要线粒体生物学家、药物化学家及药理学家等联合攻关。

参考文献


1. Bin Lu, Jae Lee, Xiaobo Nie, et al. Phosphorylation of human TFAM in mitochondria impairs DNA binding and promotes degradation by the AAA+ Lon protease. Molecular Cell. 2013;49(1):121-132.

2. Bernstein SH, Vankatesh S, Li M, et al. The mitochondrial ATP-dependent Lon protease: a novel target in lymphoma death mediated by the synthetic triterpenoid CDDO and its derivatives.  Blood. 2012;119(14):3321-3329.

3. Yongzhang Liu, Linhua Lan, Kate Huang, et al. Inhibition of Lon blocks cell proliferation, enhances chemosensitivity by promoting apoptosis and decreases cellular bioenergetics of bladder cancer: potential roles of Lon as a prognostic marker and therapeutic target in bladder cancer. Oncotarget. 2014; 5(22):11209-11224.

4. Marcello Pinti, Lara Gibellini, Yongzhang Liu, et al. Mitochondrial Lon protease at the crossroads of oxidative stress, ageing and cancer. Cell Mol Life Sci. 2015; 72(24):4807-4824.

5. Bin Lu. Mitochondrial Lon Protease and Cancer. Adv Exp Med Biol. 2017;1038:173-182.

6. Alicia Cole, Zezhou Wang, Etienne Coyaud, et al. Inhibition of the Mitochondrial Protease ClpP as a Therapeutic Strategy for Human Acute Myeloid Leukemia. Cancer Cell. 2015;27(6):864-76.

7. Paul R Graves 1, Lucas J Aponte-Collazo 2, Emily M J Fennell. Mitochondrial Protease ClpP is a Target for the Anticancer Compounds ONC201 and Related Analogues. ACS Chem Biol. 2019;14(5):1020-1029.

8. Szczepanowska K, Trifunovic A. Mitochondrial matrix proteases: quality control and beyond. FEBS J. 2021 May 10. doi: 10.1111/febs.15964. Online ahead of print.

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关键词:
线粒体蛋白酶,抑制剂,名企,肿瘤,名家,细胞,研究

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