无阿片麻醉对胸腔镜手术后的影响：一项倾向评分研究

2022-01-06 21:52 古麻今醉

该回顾性研究表明，在VATS或RATS肺切除术中，OFA与OA相比是一种可接受且安全的选择。

编译：施烜，审校：顾洋吕欣

同济大学附属上海市肺科医院麻醉科

背景：

手术创伤应激强度大，镇痛要求高，阿片类药物降低应激，无封顶的镇痛效应使得其在临床麻醉中的地位显著，尤其是全身麻醉中，阿片类药物几乎是必不可少的用药组成。阿片类药物也经常应用于术后镇痛，对改善术后疼痛，提高患者满意度有重要帮助。众所周知，胸科手术在各类手术中的镇痛要求更高，体现在术中阿片类药物的用量较大、术后的单一模式的镇痛手段很难满足患者的镇痛需求。然而，面对全球阿片类药物的应用泛滥情况，我们是否可以从围术期就注重严格限制阿片类药物的应用，同时还能保证术中的血流动力学的平稳和术后的镇痛效果呢？来自法国鲁昂大学医院麻醉与重症团队着眼于对阿片类药物需求较高的胸科手术探讨其疼痛控制替代手段，通过一项回顾性研究，探讨了无阿片麻醉(OFA)对于胸腔镜手术后吗啡用量及疼痛评分的影响。该研究结果于2021年10月发表在the Annuals of Thoracic Surgery杂志上。

目的：该研究的目的是评估OFA对视频或机器人辅助胸科手术（VATS或RATS）后吗啡消耗量和术后疼痛的影响。

方法：

采用倾向评分分析（PSA），通过回顾性研究，比较接受右旋美托咪定、利多卡因、氯胺酮组（OFA组）和瑞芬太尼加吗啡组（阿片类麻醉组（OA））麻醉的患者术后48小时吗啡总消耗量，同时还评估了术后24小时和48小时的疼痛情况以及呼吸和血流动力学并发症。

结果：

共纳入81例患者：OFA组48例，OA组33例。OFA组术后48小时的累积吗啡消耗量低于OA组（28.50[0-62.25]mg vs. 55[34-79.50]mg，P=0.002；OFA: -27.67[-46;-11.50 ]mg, P=0.002）。术后24小时，OFA组的术后疼痛评分明显低于OA组（2[0-4] vs. 3[2-5]，P=0.064；OFA：-1.40[-2.47；-0.33]，P=0.0088），术后48小时，OFA组的评分也显著较低（0[0-3] vs. 2.5[0-5]，P=0.034，OFA: -1.87[3.45；-0.28]，P=0.021）。两组之间在呼吸或血流动力学并发症方面没有差异。

结论：

研究者们因此得出，OFA的麻醉方式是可以安全应用于VATS或RATS的，且与OA的麻醉方式相比，OFA术后48小时吗啡累计用量更少，患者疼痛程度较轻。

病人的选择

该回顾性研究的受试者来自法国一家教学医院。纳入的是2018年4月至2018年11月接受VATS或RATS肺叶切除或肺段切除术的患者。OFA麻醉的由7名不同的麻醉医生实施。根据为胸部手术制定的OFA方案，麻醉医生根据病人的并发症和手术风险评估OFA的药物用量。OFA的禁忌症为无起搏器的高级房室传导阻滞史、严重肾功能不全（清除率<30 mL/min）、严重肝功能不全、严重心力衰竭、近期心肌梗死、直立性低血压、已知对方案中的一种药物过敏。鲁昂大学医院非介入性研究伦理与评估委员会批准了该研究（CERNI E2021-24），并根据现行法国法律，该回顾性研究中，不需要每位患者书面知情同意书。该机构的医疗信息部使用法国医疗程序命名法提供了程序清单（代码GFFA009表示“通过胸腔镜进行肺叶切除术，有或没有机器人协助”，代码GFFA029表示“单肺或多肺段切除术”）。数据收集自患者的病历和报告（麻醉和胸部手术记录）。排除标准为年龄<18岁、慢性疼痛史（>3个月）、使用慢性止痛药（>3个月）、目前或既往吸毒成瘾（海洛因或可卡因）的患者以及中转开胸的患者。数据的收集和分析是保密的，每个患者都有一个特定的识别号。

麻醉实施步骤

术前未口服任何药物。术前对患者进行无创血压测量、脉搏血氧饱和度测定和心电图监测。用TOF行神经肌肉功能监测。在需要时，使用脑电双频指数（BIS）调整麻醉深度，使BIS保持在40到60之间。根据Apfel评分进行术后恶心呕吐（PONV）的预防，如果病人有两个或两个以上的危险因素，则术中在麻醉诱导后静脉注射（IV）地塞米松4mg，并静脉注射氟哌利多1.25mg。

在OFA组，诱导前20分钟静脉注射右旋美托咪定（0.5µg/kg）。麻醉诱导时，静脉注射丙泊酚（2至3 mg/kg），氯胺酮（0.15至0.40 mg/kg）和利多卡因（1.5 mg/kg），并持续泵注氯胺酮（0.25 mg/kg/h）和利多卡因（2 mg/kg/h）至手术结束前30分钟。麻醉诱导后开始持续输注右美托咪定（0.3-1 µg/kg/h），七氟醚（2%）用于维持。所有患者在手术期间均使用神经肌肉阻断剂（顺式阿曲库铵、阿曲库铵或罗库溴铵）。OA组采用丙泊酚静脉注射（2-3 mg/kg）诱导，瑞芬太尼靶控麻醉（TCI）诱导（Minto药代动力学模型采用靶向效应部位浓度，总体重为3-5 ng/mL）。七氟醚与空气和氧气的混合物（0.8-1最小肺泡浓度（MAC））和瑞芬太尼（目标TCI为2-4 ng/mL）用于镇静和镇痛。

所有患者均使用双腔管插管，并使用相似参数（潮气量6 ml/kg，PEEP：5-8 cm H2O）进行通气。术中晶体的输注量为6ml/kg/h。在OFA组，患者术中接受奈福泮（20mg ）、扑热息痛（ 2000mg）和酮洛芬（100mg）。OA组在术中使用除扑热息痛外相同的镇痛药。OA组患者在手术结束前30分钟静脉注射吗啡（0.15 mg/kg）。在手术结束时，两组患者均进行了超声引导局部区域阻滞（LRA），并使用椎旁阻滞（罗哌卡因40mg）或/和前锯肌平面阻滞（罗哌卡因40mg）。患者在神经肌肉阻滞逆转后在手术室拔管，并立即转移到PACU。疼痛采用数字评分量表（NRS）进行监测，评分范围为0至10分。如果在PACU中疼痛评分大于等于3分，则静脉滴定吗啡。如果在90分钟后Aldrette评分合适，患者将被转移到胸外科监护室，如果疼痛评分大于等于3分，且没有禁忌症时，患者每6小时服用扑热息痛（1g），每6小时服用奈福泮（20mg），每12小时服用酮洛芬（100mg）。如果疼痛持续且大于6分，患者每6小时注射一次硫酸吗啡（10mg）。如果疼痛得不到控制，医生可以通过患者自控镇痛系统，让患者静脉使用阿片类药物。

主要结局指标

与OA组相比，评估OFA麻醉方案术后48小时内吗啡累计用量。

次要结局指标

1. PACU至术后3、24和48小时的术后静息疼痛水平。使用NRS评估疼痛；

2. 从PACU到术后48小时，其他镇痛药如扑热息痛、奈福泮或酮洛芬的累积使用量；

3. 人口统计学资料、麻醉数据、外科手术和术后的数据。

统计分析

本研究使用R 3.1.4和GraphPad v8进行统计分析。使用Shapiro-Wilk检验探索数据的高斯分布，如果分布是正态的，则使用t检验进行比较，如果不是，则用非参数Mann-Whitney检验进行比较。对于定性变量，在分析时取决于群体规模，使用Chi2检验或精确的Fisher检验进行比较。对于连续测量，数据表示为正态分布的平均值±标准差，或非正态分布的四分位范围[IQR：25和75%的中间值]。对于定性参数，数据以病例数n（患者百分比（%））表示。

为了在组别（OFA和OA）和协变量之间存在未知关系的情况下控制混杂因素，我们使用广义增强模型或多元非参数回归技术使用逆概率加权（inverse probability weighting，IPTW）。IPTW权重估算为患者属于OFA组的可能性的倒数。在倾向评分模型中，组别（OFA或OA）为因变量，所有混杂因素均为自变量：年龄、BMI、ASA评分、胸部手术史、是否主动吸烟、手术时间、麻醉时间、BIS、异丙酚和氯胺酮的诱导剂量、MAC、术中对乙酰氨基酚总剂量、椎旁阻滞、PONV、患者在PACU中的时间、48小时的酮洛芬、奈福泮和扑热息痛的累积使用量。

为了最小化异常值的影响，将权重调整为0.1和10。使用标准化效应大小（std.eff.sz）或标准化偏差（定义为治疗组平均值减去对照组平均值除以治疗组标准偏差）评估协变量不平衡，并使用每个协变量和相互作用的Kolmogorov-Smirnov（KS）统计数据评估协变量失衡。KS统计的P值来自蒙特卡罗模拟。对于分类变量，估计Chi2检验p值。此外，我们使用加权IPTW和广义线性模型（GLM）来估计回归系数（βa或因变量）和相应的95%置信区间（95%CI），并对不平衡协变量进行调整。要调整的协变量选择是基于其不平衡程度（标准效应sz>|0.1 |）及其预后值。最终使用降压模型选择了GLM模型中包含的变量，该模型中包含的变量具有更高水平的显著性（P≤0.5）。我们还使用原始数据（n=1000）中的自举样本来研究选择变量的不确定性。我们使用自举样本（n=2000）估计βa回归系数的标准误差和95%CI。所有P值均为双尾，P<0.05表示有统计学意义。

结果：

2018年4月至11月期间，共有92名患者纳入筛选，排除11例；2例长期服用阿片类药物，1例有慢性疼痛，1例有药物成瘾史，7例转为开胸手术。在纳入的患者中，OA组有33名患者，OFA组有48名患者（图1）。58名患者（72%）行肺叶切除术，23名患者（28%）行肺段切除术。两组患者的基线特征无显著差异。患者的术中特征相似，除了OA组的麻醉时间中位数显著高于OFA组（分别为220 [185-267] min和190[160-224] min，P=0.007）；氯胺酮中位总剂量OFA组高于OA组（分别为74[60-85] mg和50[40-66] mg，P=0.0001），对乙酰氨基酚中位总剂量OFA组高于OA组（分别为1[1-12] g和1[1-1] g，P=0.0003）。OFA组40名患者（83%）服用酮洛芬，OA组15名患者（45%）服用酮洛芬（P=0.0003），OFA组33名患者（69%）使用了BIS监测，OA组5名患者（15%）使用了BIS监测（P=0.0001）。

图1. 研究流程图

吗啡用量：

OFA组48小时的累积吗啡总量中位数低于OA组（28.50[0-62.25] mgvs.55[34-79.50] mg，P=0.002）。加权GLM模型分析证实了OFA与48小时累积吗啡消耗量减少之间的显著相关性（OFA:-27.67[-46；-11.50]mg，P=0.002）。加权GLM模型分析发现，吸烟与48小时累积吗啡使用量增加之间存在显著关联（吸烟：22.71[-0.87；45.70] mg，P=0.018）（表1和图2）。

表1. 倾向得分分析

图2. 倾向得分分析中的双重调整，调整后的 ßa 和 95% 置信区间以及“术后48小时吗啡使用量”模型的变化

术后疼痛：

与OA组相比，OFA组在术后48小时的术后中位疼痛评分较低（0[0-3] vs. 2.5[0-5]，P=0.034）。加权GLM模型分析证实了OFA与48小时疼痛减轻之间存在显著相关性（OFA:-1.87[-3.45；-0.28]，P=0.021；表1）。OFA组与OA组的疼痛评分中位数在术后3小时（P=0.065）和24小时（P=0.065）无差异。加权GLM模型分析证实3小时时无差异（OFA:-1.18[-2.44；0.33]，P=0.060），但显示OFA与24小时疼痛评分降低之间存在显著相关性（OFA:-1.40[-2.47；-0.33]，P=0.0088；表1）。

并发症：

两组患者在使用升压药方面没有差异，术后也没有患者需要升压药。OA组只有一名患者术后出现肺炎。没有患者出现急性呼吸窘迫综合征，住院期间也没有患者死亡。

评论：

吗啡用量：

这项回顾性研究比较了胸科腔镜手术中的两种麻醉方式（OFA全麻 vs OA全麻），证明了OFA在胸部手术麻醉中应用的可行性，结果显示OFA组术后48小时累计吗啡使用量显著减少。由于该研究中包含了所有个体，因此是有检测组效应的统计功效的。这种使用倾向评分的方法是基于属于OFA或OA组的概率，使用广义增强模型（一种多元非参数回归技术）计算而得出的。即使存在大量的协变量、与治疗选择相关的不确定函数形式以及其他问题时，这种方法也能够准确估计倾向得分。

这些结果与Beloeil等人最近的随机对照试验一致，该研究发现OFA组术后48小时的吗啡消耗量显著减少。然而，这项研究的目的不是研究吗啡的消耗量，其受试者也不包括胸部手术患者。研究者们只发现两项研究评估了胸部手术中的OFA。第一项是Bello等人的研究，该研究还发现OFA组的吗啡需求量显著减少，硬膜外罗哌卡因用量减少，术后48小时疼痛减轻。然而，这项没有倾向性评分的回顾性研究关注的是从开胸手术中获益的患者，而不是VATS或RATS手术中获益的患者。此外，这些患者接受了硬膜外镇痛，这可能是两组术后吗啡使用量较低的原因，而不是仅仅在OFA组用量低（阿片类药物组为0[0-15]，OFA组为0[0-0]）。由Devine等人进行的第二项研究是一项具有倾向性评分的回顾性研究，并将OFA组与OA组进行了比较，发现VATS肺癌切除术后48小时吗啡消耗量无显著差异。这可以通过本研究的OFA方案来解释，该方案仅包括静脉注射利多卡因和静脉注射镁，而不包括静脉注射右旋美托咪定和氯胺酮。在我们的方案中使用右旋美托咪定和氯胺酮可能解释了我们在48小时观察到的吗啡消耗量减少的原因。事实上，右旋美托咪定可以缓解术后48小时的疼痛，降低阿片类药物的使用，主要是减少阿片类药物和刺激脊髓神经元α-2肾上腺素能受体引起的痛觉过敏。此外，众所周知，氯胺酮在预防术后痛觉过敏、术后疼痛强度和减少48小时阿片类药物消耗方面的作用。因此，我们在OFA组中发现的吗啡用量的减少可能有几个优点，有利于术后加速康复，有利于严重呼吸功能不全患者或老年患者，更有利于毒瘾患者。

术后疼痛：

倾向评分分析发现，OFA与24小时和48小时疼痛中位数评分的降低存在显著相关性。这些结果与Devine等人的结果不同，后者仅发现术后1小时疼痛显著减轻。这可以部分解释为他们使用的NRS，范围仅为0到4，因此无法进行精确的疼痛分析。与吗啡用量类似，这也可以通过两项研究的OFA方案的差异来解释。

并发症：

OFA组没有发现任何术中血流动力学并发症，因此右旋美托咪定的使用是相对安全的。这一结果与Beloeil等人最近的随机试验相矛盾，该试验发现5例严重心动过缓患者的心动过缓更加严重，导致试验提前停止。研究者们认为这可能与Beloeil等的研究中右美托咪啶的剂量较大有关（1.2±2μg/kg/h），高于该研究的剂量（0.59±0.25μg/kg/h）。但是研究者们其他的系列OFA的研究中，未发现这样的麻醉方式对呼吸系统并发症和住院时间有何益处。

局限性：

尽管该研究中得到了一些令人鼓舞的发现，但存在明显的局限性：首先，回顾性研究意味着在方法学的缺陷，数据和评估的不足等，即使倾向性评分使结果更可靠，但它们也不会突出两组之间未观察到的差异。其次，这项研究是一项单中心研究，患者数量有限，并且本研究是基于我们自己医院的实践和协议，因此很难推广到每个胸外科中心。第三，尽管我们在倾向评分分析中包括了术中较高的扑热息痛和氯胺酮剂量、OFA组较高的BIS使用率以及OA组较长的麻醉持续时间，但这些协变量可能会对术后疼痛和吗啡用量产生影响。第四，我们在研究中使用瑞芬太尼作为阿片类药物。关于瑞芬太尼是否会导致术后阿片类药物引起的痛觉过敏仍有争议。然而，为了限制痛觉过敏的风险，我们通过TCI降低了瑞芬太尼的剂量，并系统地使用氯胺酮阻断NMDA受体。第五，我们排除了患有慢性疼痛、长期服用止痛药以及目前或既往药物成瘾患者。因此，我们的纳入人群并不能完全代表胸外科治疗的大部分患者。事实上，很难回顾性评估低氧血症、PACU或监护室中发生的咳嗽疼痛、麻痹性肠梗阻或与吗啡有关的躁动。

结论：

该回顾性研究表明，在VATS或RATS肺切除术中，OFA与OA相比是一种可接受且安全的选择。与OA相比，OFA可减少患者术后48小时的吗啡用量，降低疼痛评分。然而，这些结果应该通过一项针对胸外科患者的前瞻性随机对照试验得到证实。

述评

阿片类药物是麻醉医生围术期疼痛管理所应用的核心药物，由于全球阿片类药物滥用情况使得这一理念最近几年受到无阿片麻醉（OFA）技术的挑战，然而我们需要谨记OFA不是简单的抽离阿片类药物，OFA的实施是基于多模式镇痛和平衡麻醉理念，依赖于综合应用非阿片类镇痛药物、区域阻滞等，比如该回顾性研究中OFA组尽管没有阿片类药物，但应用了氯胺酮、利多卡因、奈福泮、扑热息痛和酮洛芬等镇痛药物，手术结束后还实施了区域阻滞，术后继续使用多种镇痛药物，根据镇痛需求按阶梯给与吗啡，静脉泵注阿片类药物等手段控制术后疼痛。至于OFA是否能够降低术后吗啡需求和疼痛评分，靠这样一篇回顾性研究，我们并不能得到确切的答案，正如研究者们所言，OFA麻醉本身是个体化、中心化特征显著的，能否推广是否值得推广还需要更多的随机对照临床研究来证实。

编译：施烜

审校：顾洋吕欣

原始文献：

Jean Selim, Xavier Jarlier, Thomas Clavieret al. Impact of Opioid-Free Anesthesia after video-assisted thoracic surgery:a propensity score study. Ann Thorac Surg 2021; S0003-4975(21)01723-9.

参考文献：

1. Beloeil H, Garot M, Lebuffe G et al.Balanced opioid-free anesthesia with dexmedetomidine versus balanced anesthesiawith remifentanil for major or intermediate noncardiac surgery. Anesthesiology2021; 134(4):541-551.

2. Bello M, Oger S, Bedon-Carte S et al.Effect of opioid-free anaesthesia on postoperative epidural ropivacainerequirement after thoracic surgery: A retrospective unmatched case-controlstudy. Anaesth Crit Care Pain Med 2019; 38(5):499-505.

3. Devine G, Cheng M, Martinez G et al.Opioid-free anesthesia for lung cancer resection: A case-control study. JCardiothorac Vasc Anesth 2020; 34(11):3036-3040.

4. Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E.Perioperative ketamine for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev2006(1):CD004603.

5. Devereaux PJ, Sessler DI, Leslie K etal. Clonidine in patients undergoing noncardiac surgery. N Engl J Med2014;370(16):1504-1513.

6. Joly V, Richebe P, Guignard B et al.Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and its prevention withsmall-dose ketamine. Anesthesiology 2005;103(1):147-155.

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。