肝胆资讯｜AASLD 2021：新型HBV核心抑制剂ABI-4334临床前数据首次公布

核心抑制剂是一类具有改善治愈率潜力的新型 HBV 抗病毒药物。将核心抑制剂与核苷（酸）逆转录酶抑制剂 (NrtIs) 相结合的临床试验表明，与单独使用 NrtIs 相比，病毒抑制作用更强。核心抑制剂具有多种作用机制 (MOA)，包括：（1）抑制 pgRNA 衣壳化，从而阻止新病毒颗粒的组装和释放；（2）破坏衣壳正常化组装，阻止新的 cccDNA 形成。

迄今为止，与阻断新的 cccDNA 形成相比，开发中的核心抑制剂对 pgRNA 衣壳化抑制具有更显著的效力；然而，最强的临床活性可能对实现这两种作用机制很重要。

在即将召开的2021美国肝病学会年会年会上，Assembly Biosciences 公司研究人员公布了旗下一款候选核心抑制剂产品 ABI-4334 (4334) 的临床前概况，这是一种对抗 pgRNA 衣壳化和 cccDNA 形成具有高效力的新型核心抑制剂。

研究分别通过 qPCR 和 ELISA 在 AD38 和 HepG2-NTCP 细胞系以及原代人肝细胞 (PHH) 中测量 pgRNA 衣壳化（HBV DNA 终点）和 cccDNA 形成（HBeAg 终点）的 EC50。在人血清白蛋白和 α 酸性糖蛋白中培养的 AD38 细胞中测定了蛋白调整的 EC50 (paEC50)。

使用 HepG2 瞬时转染测定在一组病毒基因型 (A-J) 和核心抑制剂结合口袋变异体中对ABI-4334的敏感性进行评估。使用小鼠、大鼠、狗和猴药代动力学（PK）数据进行药代动力学 (PK) 建模以预测人类 Cmin。

研究结果显示，在原代人肝细胞 (PHH)中，ABI-4334能有效地抑制 pgRNA的衣壳化(EC50=0.51 nM)和cccDNA的形成(EC50=2.4 nM)。在AD38(EC50=1.2 nM，HBV DNA)和 HepG2-NTCP (EC50=2.4 nM，HBeAg)细胞系中观察到了相似的效力。

观察到ABI-4334有5.5倍的血清漂移，导致 pgRNA衣壳化和 cccDNA 形成的 paEC50 分别为 2.8 nM 和 13.2 nM。

7种细胞系和原代细胞(CC50>20μM)均未观察到细胞毒作用。

ABI-4334表现出泛基因型活性，相对于其它核心抑制剂ABI-4334对抗核心抑制剂结合口袋变异体活性有所改善。

药代动力学 (PK)模型预测 300 mg 剂量的ABI-4334将分别达到 pgRNA 衣壳化和 cccDNA 形成 paEC50s 的 196 倍和 42 倍的 Cmin 值。

综上，研究认为ABI-4334是一种新型的、可口服生物利用的核心抑制剂，对 pgRNA 衣壳化和 cccDNA 形成具有个位数 nM 效力，预计可在两种 MOA paEC50 的高倍数下实现 Cmin 值。目前Assembly Biosciences 正在推进 ABI-4334 的临床开发，计划于 2022 年进行Phase 1期临床研究。

来源：肝脏时间 

打赏