重视对慢乙肝临床治愈为终点的聚乙二醇干扰素α治疗策略的研究

2021
11/12

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雨露肝霖
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编者按:临床治愈是慢乙肝理想的治疗目标,以聚乙二醇干扰素α (PEG-IFN-α) 为基础的治疗是慢乙肝临床治愈的最佳选择。针对不同慢乙肝人群的临床治愈需要个体化的治疗策略,如延长治疗,间歇治疗等,都还需要更多的研究和探索,以达到全面临床治愈的目标。

近期,多位肝病领域专家在《中国医学前沿杂志(电子版)》的重点号专题发表文章——《重视对慢性乙型肝炎临床治愈为终点的聚乙二醇干扰素α治疗策略的研究》,我们将为大家全文分享。

慢性乙型肝炎 (乙肝) 的根本治疗方法是抗病毒治疗,其治疗目标是最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 复制。“最大限度”是指HBV DNA被抑制至低于国际公认的灵敏方法检测下限,“长期抑制”则指在长期治疗过程中不出现病毒突破或耐药反弹,甚至停药不复发。因此,目前慢性乙肝治疗的最高境界就是达到临床治愈。最近更新的我国慢性乙肝防治指南提出:对于部分适合条件的患者,应追求临床治愈[1] 。 临床治愈是现阶段慢性乙肝患者抗病毒治疗可及的理想终点,指患者在停止治疗后仍保持乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阴性 [伴或不伴乙型肝炎表面抗体 (HBsAb) 出现]、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常。但在以往大多数抗病毒治疗的研究中,干扰素或核苷 (酸) 类似物 (NA) 的首要治疗目标都是乙型肝炎e抗原 (HBeAg) 清除和血清学转换率,或HBV DNA的持续应答率[2,3],很少有以表面抗原 (HBsAg) 清除和血清学转换作为首要治疗目标的研究。从长期的临床实践中得知,仅部分患者能够实现临床治愈。这些被称为优势人群的患者具有一定的群体特征,他们常常是接受了长期抗病毒治疗并获得良好病毒学应答的患者,最终往往是经过干扰素或干扰素联合NA治疗后才实现临床治愈。干扰素用于慢性乙肝抗病毒治疗迄今已有30余年,积累了相当丰富的临床经验。普通干扰素α或聚乙二醇干扰素α (PEG-IFN-α) 最初的治疗目标是维持病毒学持续应答,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者的首要治疗目标是HBeAg清除和血清学转换;对于HBeAg阴性患者的首要治疗目标是HBV DNA的持续应答,根据主要治疗目标确定的PEG-IFN-α的治疗时间是48周,停药后观察24周。Marcelin等[4]2016年首次报道了以HBsAg清除或血清学转换为首要治疗目标的研究结果,显示PEG-IFN-α联合富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF) 治疗48周HBsAg清除率可达9.1%,揭示了以临床治愈作为治疗目标的可行性,引起临床极大关注和兴趣。此后,以HBsAg清除或伴有血清学转换作为首要治疗目标的研究逐渐增多。临床治愈作为某些优势人群的治疗目标已经逐渐形成共识,加强和重视以临床治愈为治疗终点的PEG-IFN-α治疗策略的研究以提高临床治愈率,是当今临床实践的重大需求。

1 以临床治愈为目标的聚乙二醇干扰素α治疗及疗程

普通干扰素α或PEG-IFN-α用于慢性乙肝抗病毒治疗的最初治疗目标是维持病毒学持续应答,采取的方法是固定疗程,降低停药后的复发率。HBeAg阳性慢性乙肝患者的首要治疗目标是HBeAg清除和血清学转换率,次要目标是HBV DNA持续应答率和谷丙转氨酶 (ALT) 复常率;对于HBeAg阴性患者的首要治疗目标是:HBV DNA的持续应答率,次要指标是ALT复常率。HBeAg阴性患者的首要治疗目标是HBV DNA持续应答率,次要目标是ALT复常率。根据主要治疗目标确定PEG-IFN-α的治疗时间为48周,停药观察24周,或根据治疗应答情况适当调整疗程。目前,干扰素α治疗慢性乙肝包括初治患者、NA或干扰素α经治患者,治疗方法包括单用PEG-IFN-α或联合NA治疗,疗程除了48周外,也有延长至72周、96周,甚至120周。Hu等[5]报道了一项以HBsAg清除为首要治疗目标的国内真实世界研究结果,330例初治的HBeAg阳性或阴性慢性乙肝患者分为3组,经PEG-IFN-α联合TDF治疗48周,停药随访到72周的HBsAg清除率为11.5%,显著高于PEG-IFN-α单药治疗组或TDF单药治疗组的5.7%和0。这项研究提示,中国初治患者治疗48周的临床治愈率类似于Marcelin等的研究结果,同时还提示联合治疗优于单药治疗,但总体临床治愈率仍然较低。能否通过选择优势人群或延长治疗时间来提高疗效成为近年来研究热点。一般认为,PEG-IFN-α的疗效和疗程相关,疗程较长者获得临床治愈的可能性越大。因此更长疗程的PEG-IFN-α治疗是优化疗效的相关因素之一。有些研究已经完成或正在进行中。 Cao等[6]选择102例初治的非活动性HBsAg携带者接受PEG-IFN-α或联合阿德福韦酯 (ADV) 治疗,评估48周和96周HBsAg清除和血清转换率。结果显示,48周的HBsAg清除率和血清学转换率分别为29.8%和20.2%,96周分别为44.7%和38.3%。这提示初治的低水平HBsAg携带者经过基于PEG-IFN-α的治疗能提高临床治愈率,延长治疗时间可提高临床治愈率。Li等[7]选择91例初治的HBeAg阴性患者采用PEG-IFN-α治疗,疗程不超过120周。结果显示,共12例患者获得HBsAg清除,其中48周HBsAg清除率为3.7%,72、96和120周时HBsAg清除率分别达到6.2%,11.1%和14.8%。提示延长疗程在HBeAg阴性患者中同样可以提高HBsAg清除率。Hu等[8]报道的一项以以HBsAg清除为首要治疗目标的多中心临床研究中,对NA治疗2年以上、已发生HBeAg血清学转换的患者换用PEG-IFN-α治疗48周或96周。结果显示,48周和96周的HBsAg清除率分别为14.4% (22/153) 和20.7% (31/150) ;基线HBsAg < 1500 U/mL、治疗24周时HBsAg < 200 U/mL的患者治疗48周和96周的HBsAg清除率分别为51.4%和58.7%,96周的HBsAg清除率较高。这提示NA经治优势人群延长疗程同样能提高临床治愈率。以上研究结果提示,以临床治愈为目标的PEG-IFN-α基本疗程应长于以病毒持续应答为目标的疗程。在目前为数不多的研究中,均显示96周治疗者的临床治愈率高于48周治疗者。因此,以临床治愈为目标的PEG-IFN-α基本疗程定为96周可能更为合适,但仍需进一步研究确定。建议加强和重视以个体化治疗为原则的96周疗程的PEG-IFN-α临床治疗研究。

2 聚乙二醇干扰素α分阶段的间歇性治疗

延长PEG-IFN-α疗程可能提高临床治愈率,但并不意味着为了达到临床治愈就一定要一次性无限制地延长疗程,而分阶段治疗的总疗程延长可能是更好的策略。PEG-IFN-α的长期治疗可能会导致CD8+ T细胞耗竭,从而达不到持续免疫学应答的目的,因此暂停PEG-IFN-α的治疗有利于宿主免疫功能的恢复,同时维持NA的治疗,可以使机体在 HBV DNA得到持续控制的情况下更好地辅助特异性免疫的重建,为再次使用PEG-IFN-α创造机会[9,10]。临床治愈患者多经历过长达数年的抗病毒治疗,包括一轮或多轮PEG-IFN-α与NA的序贯、联合治疗。慢性乙肝患者在肝炎发作和长期治疗过程中,自身的免疫清除能力得到逐渐恢复和不断增强,表现为抑制病毒复制的同时HBsAg水平逐渐下降,或伴有HBeAg水平下降、清除或血清学转换。患者在达到临床治愈的质变之前必然要经历量变过程,常常需要通过分阶段治疗来逐步实现。干扰素α是通过刺激机体增强免疫应答发挥作用,持续性刺激可能导致敏感性下降,机体也可能会对过度免疫激活启动预防性的负性调节。短时间中断干扰素α刺激有利于敏感性恢复或减少不良反应,提高再次治疗的效果。分阶段治疗就是为了最终实现临床治愈目标而对使用干扰素α采用的“治疗-间歇-再治疗”的治疗策略和表现形式,其中每一次治疗过程就是一次阶段性治疗。每次阶段性治疗之间都有一段间隔的休整期,患者通过一次或多次阶段性治疗逐渐实现临床治愈目标。休整的目的是为了恢复机体对干扰素α的敏感性或减少不良反应,争取下一次的阶段性治疗。 分阶段的间歇性治疗是为了最终实现临床治愈目标的长期抗病毒治疗策略,是指在NA持续治疗基础上,PEG-IFN-α以“治疗-间歇-再治疗”的方式进行,已经临床实践检验行之有效。每次阶段性治疗的疗程应相对固定,建议为个体化原则的最长96周疗程。这种个体化原则的疗程可以根据患者的基线和应答情况,决定是否延长或提前中断治疗。每次间隔休整时间也是根据患者的具体情况个体化确定,一般为3-6个月,然后进行下一次的间歇性再治疗。这种治疗方式有专家称之为脉冲治疗,也有建议称之间断性治疗,其实内涵都是相同的。均是指一次阶段性治疗后,对于没有达到临床治愈或因应答不佳、不良反应等因素需要中断PEG-IFN-α治疗的患者,休整一段时间后,等恢复敏感性或不良反应减轻或消失后进行再次治疗。脉冲治疗则是指每次阶段性治疗的时间和间歇的时间都是固定的,有规律地进行“治疗-间歇-再治疗”。间歇性治疗和间歇时间则根据患者的具体情况个体化确定,因而含义更广、更贴近临床实际。脉冲治疗显而易见的优势是便于设计临床试验,得出较为准确的研究结果,为“治疗-间歇-再治疗”这种模式提供科学根据。已经有2项注册的脉冲治疗临床试验正在进行中。在这种分阶段治疗模式中,每次阶段性治疗有相对固定的个体化疗程,但不固定阶段性治疗的次数,即分阶段治疗的总疗程需因人而异。有专家提出的“定目标不定疗程”,可以解释为“定临床治愈目标,不定分阶段治疗的总疗程”,直至临床治愈。未来需重视和加强以临床治愈为目标的PEG-IFN-α分阶段治疗方法的研究和实践。

3 停药后随访的结局及相关问题

慢性乙肝患者实现临床治愈后应答更持久,病情稳定,停药后很少复发[11-14]。目前主要有如下几种转归:

(1)维持临床治愈

表现为HBsAg的持续阴性,或伴有HBsAb阳转。有的患者停止治疗时HBsAb阴性,随访中出现HBsAb并逐渐升高;有的患者停止治疗时已出现HBsAb,但在随访中HBsAb水平逐渐下降,甚至消失。但只要是HBsAg阴性,就是维持临床治愈。Lok等[12]报道,既往3项III期临床试验中接受TDF治疗长达10年、接受PEG-IFN-α或联合TDF治疗1年的1381例患者中,确认并进入随访研究的临床治愈者55例,平均随访96周仍维持HBsAg清除者45例,占82%。Alawad等[11]在一项回顾性研究中,从1982年2月至2017年11月美国国家卫生研究院 (NIH) 跟踪的787例慢性HBV 感染者中鉴定出HBsAg清除者89例,对其中符合临床治愈确认标准的65例进行随访。患者分为3组,即自发清除组19例 (29%)、干扰素α治疗清除组22例 (34%) 和NA治疗清除组24例 (37%) ,平均随访9.6年仍维持HBsAg清除者62例,占95%。65例患者中51%在出现HBsAg清除时伴有HBsAb阳性;随访结束时维持HBsAg清除的62例患者中81%伴有HBsAb出现。干扰素α治疗清除组中21例维持HBsAg清除,其中90%产生HBsAb,显著高于NA治疗清除组,该组患者中77%产生HBsAb。这些研究结果均提示临床治愈患者的持久性良好。

(2)单纯HBsAg阳转及处理

单纯HBsAg阳转表现为随访过程中出现HBsAg阳转,其中相当比例的患者HBV DNA阴性或低水平;也有患者表现为一过性HBsAg阳转,在继续随访时HBsAg再次清除。Lok等[12]报道的10例HBsAg阳转患者中,有8例HBV DNA和ALT低于基线水平,其中有2例在继续随访时HBsAg又出现清除。Alawad等[11]的研究中,3例发生HBsAg阳转,占7% (3/46) ,其中干扰素α治疗组1例,HBV DNA阴性和ALT正常;NA治疗组2例,其中1例HBV DNA阴性和ALT正常,另1例HBV DNA明显升高,但ALT正常,在重启NA治疗19个月后再次出现HBsAg清除,并维持了37个月以上。Wu等[13]报道的18例HBsAg阳转患者中HBV DNA < 20 U/mL者8例,低水平HBV DNA (< 2 × 103 U/mL) 者6例。以上研究结果提示,HBsAg阳转比例很低,且不一定都是复发。对于HBV DNA阴性或低水平、ALT正常的单纯HBsAg阳转者,特别是HBsAg低水平的患者,可能在随访中出现HBsAg再次自发清除;也可能通过重启PEG-IFN-α或NA治疗后出现HBsAg再次清除。因此对于HBsAg阳转患者可以考虑先观察一段时间,根据HBV DNA升降的具体情况,决定是否重启抗病毒治疗。对于HBV DNA水平较高,或伴有ALT升高的患者,应及时重启抗病毒治疗。再次治疗患者可以选择PEG-IFN-α或NA,均有再次获得临床治愈的可能。

(3)病毒学复发及处理

病毒学复发表现为随访中出现HBV DNA阳转,常同时伴随HBsAg阳转。部分患者为一过性的低水平HBV DNA阳转,也有患者呈持续性并逐渐升高的HBV DNA阳转。Lok等[12]报道的10例HBsAg阳转患者中有2例HBV DNA水平较高,需重启NA治疗。Alawad等[11]的研究中,3例发生HBsAg阳转者中1例HBV DNA升高,达20600 U/mL,但ALT正常。这例患者重启了NA治疗后再次出现HBV DNA转阴和HBsAg清除。Wu等[13]报道的18例HBsAg阳转患者中,较高水平HBV DNA者4例。18例中有5例根据患者意愿重启抗病毒治疗,其中4例接受PEG-IFN-α治疗后再次获得临床治愈。这些研究结果提示,ALT正常的低水平病毒学复发患者可以继续随访观察;较高水平的病毒学复发患者应考虑重启抗病毒治疗,且结局良好。

(4)临床复发及处理

临床复发表现为随访中出现病毒学复发,同时伴有ALT升高等生化指标异常,有的患者甚至出现HBeAg阳转。这是有临床意义的复发,应密切监测,有的患者需要立即重启抗病毒等治疗。Lok等[12]报道的10例HBsAg阳转患者中,有3例ALT升高,最高者达239 U/L,其中1例HBV DNA高达 1 × 109 U/mL的患者重启了抗病毒治疗。Alawad等[11]的研究中,3例发生HBsAg阳转者均未出现ALT升高。Wu等[13]报道的18例HBsAg阳转患者中,仅1例出现ALT升高,达243.2 U/L。以上研究结果提示,临床复发的比例不高,病情也不一定严重,有别于NA治疗患者的停药复发,尽管有进展的趋势,但及时重启抗病毒治疗后能有效控制。

(5)复发的相关因素

尽管临床治愈的持久性得到公认,但HBsAg阳转,或其他表现形式的复发及相关因素仍是关注的热点。Lok等[12]的研究提示,HBsAg消失后巩固治疗时间 ≤ 12周的患者,其HBsAg阳转率高于巩固治疗 > 12周的患者。这项研究还提示:伴有HBsAb患者临床治愈的持久性高于无HBsAb的患者 (86%∶67%),但可能由于样本较小而无统计学意义。Alawad等[11]的研究中,伴有HBsAb阳性的患者出现HBsAg阳转率为3% (1/33),而无HBsAb患者的阳转率6% (2/32) 类似。对HBsAg清除时无HBsAb、且在随访中无HBsAg阳转的30例患者中,选取10例注射乙肝疫苗 (平均3剂),结果有6例 (60%) 产生HBsAb;其余作为对照的20例患者随访中13例 (65%) 产生HBsAb,两组比较差异无统计学意义。提示对HBsAg清除者注射乙肝疫苗既不能加速产生HBsAb,也不能提高产生HBsAb的比例。因此不推荐对HBsAg清除患者注射乙肝疫苗,以诱导HBsAb产生。Li等[14]报道,HBsAg清除后巩固治疗时间与持续应答有关,巩固治疗12周以上者比低于12周的患者持续应答率更高,但12-24周与24周以上者比较差异无统计学意义。产生HBsAg血清学转换者的持续应答率高于仅有HBsAg消失者。Wu等[13]报道,HBsAb < 100 U/L者复发率为21.1%, HBsAb ≥ 100 U/L患者的复发率为4.3% (P < 0.01)。18例复发患者在获得临床治愈时HBsAb阳性者16例,其中12例HBsAb水平 ≥ 100 U/L。而获得临床治愈时HBsAb水平 ≥ 100 U/L者185例,占77.7%。由于高HBsAb水平患者明显多于低水平患者,呈偏态分布,加上 数据的统计学算法等问题,HBsAb水平高低对于复 发的影响尚需证实。另外,12例高水平HBsAb患者复发时,仍有9例HBsAb > 100 U/L,2例 < 100 U/L,1例阴性。提示复发患者中临床治愈时高HBsAb水平的患者比例较高,达66.6% (12/18),而且复发后,HBsAb阳性的比例仍较高,达77.7% (14/18)。这种现象值得关注。要重视和加强对临床治愈后患者的随访观察,研究临床治愈的持久性和影响因素。随访观察的前提是停药,包括NA和PEG-IFN-α。由于HBsAg消失后的停药后复发率很低,病情严重的临床复发尚未见报道;再次治疗者预后良好,建议获得临床治愈患者经巩固治疗3-6个月后停药观察。复发的相关因素需要进一步研究确定,目前得到公认的影响因素是巩固治疗3-6个月,临床治愈是否有HBsAb以及HBsAb水平高低对于复发的影响尚需进一步研究。没有证据提示临床治愈后注射乙肝疫苗能促进HBsAb产生和减少复发。对提升慢性乙肝临床治愈率的探索除了个体化治疗方案的优化外,新药的研发同样是重点。从乙肝新药临床研究的进展发现,多项新药 (如核酸聚合物REP2139/2156-Mg,RNA干扰类药物VIR-2218,FXR激动剂vonafexor等) 联合PEG-IFN-α治疗的效果可观[15-17],受到了广泛关注,也推进了新药间以及新药与已有药物联合用药的开发,因此联合用药应该是乙肝治愈的必然趋势。

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文章来源: 

万谟彬, 王福生, 高志良, 陈新月, 张鸿飞, 鲁凤民, 韦嘉, 郭瑛. 重视对慢性乙型肝炎临床治愈为终点的聚乙二醇干扰素α治疗策略的研究[J]. 中国医学前沿杂志(电子版), 2021, 13(10): 21-26.

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关键词:
治疗,临床,患者,HBsAg,治愈

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