丘脑‑皮质环路及皮质‑皮质网络在全身麻醉药物作用机制中的研究进展

周瑜 许政 周冬雨 高易红 陈丹丹 张红星 曹君利

徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室，江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室，国家药品监督管理局麻醉精神药物研究与评价重点实验室 221004

国际麻醉学与复苏杂志,2021,42(10):1114-1119.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210618-00404

 基金项目 

国家自然科学基金（31970937，81771453）；江苏省自然科学基金（BK20190047）

REVIEW ARTICLES

【综述】

全身麻醉药物作用机制是麻醉学研究领域的核心科学问题。2005年Science杂志在创刊125周年之际提出了人类尚未解决的125个重要前沿科学问题，“全身麻醉药物如何发挥作用”被列为其一。随着近年来研究的不断深入，研究者对全身麻醉药物作用的分子及细胞机制有了较深入的了解，但是目前仍需进一步解决的科学问题是全身麻醉药物在系统和环路水平上如何通过影响这些分子靶点产生麻醉作用。近年来针对全身麻醉的神经环路机制研究主要集中于睡眠觉醒环路、丘脑‑皮质环路和皮质‑皮质网络等。深入了解丘脑‑皮质和皮质‑皮质网络在麻醉药物引起意识消失的机制将为解决麻醉和意识问题以及治疗意识障碍相关疾病提供新的思路和方向。因此，本文对丘脑‑皮质环路及皮质‑皮质网络在全身麻醉中的作用机制进行系统综述，并强调对丘脑‑皮质‑皮质网络水平麻醉机制的探索。 

1 丘脑和皮质在全身麻醉中的作用

全身麻醉的特点是可逆性的意识消失、肌肉松弛、镇痛和镇静。研究表明，全身麻醉药主要影响信息整合过程，并非简单干扰麻醉诱导意识消失期间的感觉传递过程，而丘脑和皮质网络系统已被证明在信息整合中发挥关键作用 。功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）显示，七氟醚麻醉期间，额叶、顶叶和丘脑区域的脑血流和代谢活动显著减少 。

1.1　丘脑在全身麻醉中的作用

丘脑核团可分为特异性核团（介导外周信息向感觉皮质特定区域的传递）和非特异性核团（介导信息的多模式整合）。长期以来，丘脑被认为参与调节皮质活动、觉醒、注意力和睡眠等功能，这使得丘脑成为全身麻醉药物作用的潜在关键靶点。具体来说：① 丘脑是激活觉醒系统的关键中枢，丘脑神经元将感觉信息传递到皮质区域 ；② 丘脑的联合核（如背内侧核）协调着跨高级皮质区域的信息交流 ；③ 丘脑中央正中核（central medial thalamus, CMT）和板层内核团对于觉醒调控很重要 ；④ 丘脑网状核部分包裹着这些核团，根据觉醒状态在不同的亚环路中起到调制信息整合与传递的作用 。

丘脑在正常的觉醒调节中占据重要作用。CMT被认为是非特异性觉醒系统的一部分。Fu等 研究表明，向CMT注射微量去甲肾上腺素显著缩短了丙泊酚麻醉的苏醒时间，但对丙泊酚麻醉的诱导时间和敏感性无影响。研究者进一步利用全细胞膜片钳技术研究了去甲肾上腺素对CMT神经元兴奋性和γ氨基丁酸（γ‑aminobutyric acid, GABA）能传递的影响，结果表明，丙泊酚抑制神经元兴奋性、增强GABA能传递，去甲肾上腺素可部分逆转这些作用。这一发现支持CMT去甲肾上腺素通路在调节全身麻醉苏醒过程中起重要作用的假设。Timic Stamenic等 则研究了T型钙通道CaV3.1亚型在异氟醚麻醉中对CMT神经元的兴奋性和节律活动中的作用，膜片钳记录显示，异氟醚和选择性T型钙通道阻滞剂TTA‑P2可抑制CMT的CaV3.1通道活动；随后的在体局部场电位记录表明，在CaV3.1敲除小鼠中，麻醉剂量的异氟醚促进δ振荡的能力显著减弱。此外，有研究显示，丘脑中央外侧核（central lateral thalamus, CL）在觉醒与意识维持过程中也发挥关键作用。研究发现，电刺激CL可以将猕猴从异氟醚和丙泊酚麻醉状态中唤醒（增加意识水平），并且该刺激具有频率（50 Hz）和位置依赖性（越靠近CL中心，唤醒效果越好） 。丘脑网状核（thalamic reticular nucleus, TRN）位于丘脑背外侧，呈“贝壳”形态，由大量的GABA能抑制性神经元组成。它被认为在丘脑和皮质之间信息传递中发挥“门控”作用，TRNGABA能抑制性神经元调节从丘脑到皮质的传出通路。Zhang等 研究表明，丙泊酚作用于TRN代谢型GABAB受体，导致耦联的小清蛋白（parvalbumin‑expressing，PV）抑制性神经元的电突触传递降低，该结果提示丙泊酚可能通过诱导TRN突触电强度的降低来改变丘脑‑皮质通讯。

近年来随着光遗传学、化学遗传学和神经成像等新技术的发展，人们可以更深入地探究丘脑各亚核在全身麻醉中的具体作用。近期有研究发现，光遗传持续激活丘脑室旁核（paraventricular thalamus, PVT）谷氨酸能神经元可以显著缩短小鼠由麻醉向觉醒状态恢复所需的时间；PVT谷氨酸能神经元投射至多个皮质及皮质下脑区，如内侧前额叶皮质、岛叶皮质以及参与觉醒调控的伏隔核等，该研究表明PVT对于觉醒的调控并不依赖于PVT‑皮质环路，而是通过激活下游伏隔核发挥促觉醒作用，且该环路受外侧下丘脑食欲肽神经元的调控 。

1.2　皮质在全身麻醉中的作用

新皮质是整个机体的最高控制中枢，负责感知觉、工作记忆、决策、运动执行和意识等功能。皮质各区域具有不同的功能，各区域的长程投射构成了复杂的网络，传统上认为该网络负责大脑各种复杂信息的处理 。早期研究显示，多种麻醉药物均会导致人类和啮齿类动物大脑活动减少30%~65%，额叶、顶叶和扣带回皮质的脑组织脑血流量和葡萄糖代谢率显著降低 。虽然多项研究都提供了一些麻醉药物可能通过丘脑抑制皮质活动的证据，但最近的研究表明，与丘脑‑皮质信号通路相比，皮质内信号通路的敏感性更高 。灵长类动物和人类受试者的功能成像和脑电图研究也指出，皮质突触信号是麻醉药物影响意识的关键 ，皮质慢波振荡的开始与丙泊酚引起的意识消失有关，皮质动力学的变化标志着大脑由清醒向无意识状态的转变。在咪达唑仑诱导的意识消失和慢波睡眠期间，皮质对经颅磁刺激的反应局部增强，但皮质间相互作用引起的活动扩散减少 。皮质网络活动可能是皮质层级内和皮质区域间双向交流的基础，其在麻醉状态下的“崩溃”可能扰乱意识的整合过程 。虽然皮质是调节意识的信息整合中心，但仍应指出的是，麻醉效应的产生并不能排除丘脑和其他皮质下核团的参与，我们应当在更大范围内（环路和系统水平）去理解麻醉药物的作用机制。

2 全身麻醉的丘脑‑皮质和皮质‑皮质网络机制

近年来，对于脑功能探索的进展使人们对意识的神经机制及其在麻醉期间的改变有了更深入的了解。已有研究提示，意识依赖于大规模的丘脑‑皮质以及皮质‑皮质之间的核团联系，这也是目前比较公认的意识神经生物学机制。丘脑‑皮质和皮质‑皮质连通性的紊乱同样被认为是麻醉诱导意识消失的重要神经环路机制 。“连通性”是指大脑的整合性，可以通过神经成像或神经生理学数据进行评估。通常大脑连通性分为4种类型：① 结构连通性，指大脑区域之间的突触连接；② 功能连通性，根据不同脑区内神经活动随时间的共同变化进行评估（如通过fMRI测量的连通性）；③ 定向连通性，一个区域相对于另一个区域的神经活动在统计学上的相互依赖（如通过脑电图测量的连通性）；④ 有效连通性，使用模型来推断不同脑区活动之间的因果关系。

2.1　丘脑‑皮质环路

丘脑各核团与皮质形成了复杂的丘脑‑皮质环路，有大量证据表明意识本身是一种丘脑‑皮质现象。早期研究显示，吸入麻醉药诱导意识消失时丘脑‑皮质功能连接中断，尤其是丘脑和额叶皮质之间的特定功能连接被破坏 。Malekmohammadi等 研究发现，丙泊酚给药后，患者丘脑和皮质中α功率增加的同时，丘脑‑皮质连通性降低。与在丙泊酚引起人类意识消失期间的脑电图中观察到的丘脑‑皮质振荡相似，Flores等 描述了大鼠在丙泊酚诱导和恢复过程中丘脑‑皮质脑电图的类似变化：在丙泊酚麻醉诱导的最初阶段，皮质脑电图以β振荡为主，随着翻正反射开始消失，β振荡转变为α振荡，然后随着肌电消失而转变为δ振荡，在δ振荡出现时伴随着丘脑和大脑皮质连通性的消失。联合使用正电子发射型计算机断层显像和fMRI的研究发现 ，在右美托咪定麻醉诱导的意识消失阶段，默认模式网络和双侧额顶神经网络内的皮质‑皮质功能连接被保留，然而丘脑‑皮质功能连接中断。

丘脑的活动几乎被除了氯胺酮之外的所有麻醉药物抑制。Amat‑Foraster等 研究表明，氯胺酮对大鼠丘脑‑皮质网络中神经元放电和γ振荡具有暂时阻断作用。氯胺酮可剂量依赖性地减少内侧/中央丘脑投射到额叶皮质的兴奋性，同时，氯胺酮还能够抑制TRNGABA能神经元的放电，这部分神经元对丘脑其余部分施加紧张性抑制。总的来说，氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂对丘脑‑皮质神经元的净效应是由NMDA受体阻断所诱导的抑制效应与GABA能神经元上NMDA受体所诱发的去抑制效应之间的平衡决定的。最近，Zucca等 结合光遗传技术进一步证实了在麻醉过程中丘脑驱动皮质GABA能神经元的机制，在双光子引导下对麻醉小鼠躯体感觉皮质的PV中间神经元进行记录，同时采集躯体感觉皮质的局域场电位和丘脑腹后内侧核的神经元放电，结果显示PV神经元激活所产生的Down状态与丘脑腹后内侧核活动的增加相关，在麻醉状态下利用光遗传学抑制PV中间神经元发现，与对照组相比，皮质由Down向Up状态转换的潜伏期延长。这些发现表明，麻醉过程中丘脑自发活动通过激活PV中间神经元来抑制大脑皮质的活动。

2.2　皮质‑皮质网络

麻醉药物在改变意识的同时也会干扰大脑各皮质区域组成的静止状态意识网络的连通性。静止状态意识网络包括默认模式网络、执行控制网络、注意力网络、听觉网络、感觉运动网络和视觉网络等。fMRI研究显示，七氟醚麻醉后大脑皮质活动的减少，特别是随着麻醉药浓度的增加，默认模式网络（内省和情景记忆）和腹侧注意力网络（将注意力定向到外部世界）显示出皮质内和丘脑‑皮质连接的渐进性“崩溃” 。与吸入麻醉药类似，静脉麻醉药丙泊酚同样显著改变了皮质网络的功能连接。Boveroux等 研究表明，丙泊酚麻醉显著降低了额顶静息状态网络内部和网络之间的功能连接，而低阶视觉和听觉系统的连通性得以保留。Schrouff等 也同样证实了丙泊酚系统地减少了每个网络内部以及网络之间的信息集成，尤其是以减弱额顶和顶颞区之间的连接最为明显，而腹侧注意力网络在深度镇静期间仍与大多数其他网络保持功能连接。最近的一项研究表明，丙泊酚在诱导意识消失过程中能够干扰听觉相关皮质的活动 。丙泊酚诱导意识消失后，初级听觉皮质对声音刺激的反应仍然保留，而高阶听觉区脑电活动的锋电位反应在麻醉诱导产生的意识消失过程中大大减弱。这种干扰对于初级听觉皮质的活动影响很小，主要针对听觉活动在大脑皮质之间的传播。

额顶皮质网络的连通性是全身麻醉药物作用的重要靶点 。基于脑电图和fMRI研究表明，在人类和哺乳动物中，丙泊酚、七氟醚或氯胺酮麻醉期间额叶和顶叶皮质之间的功能连接被破坏，论证了不同麻醉药物的共同皮质环路机制 。最近对灵长类动物的神经成像研究也表明，在丙泊酚、七氟醚或氯胺酮麻醉期间，前额叶和后顶叶皮质的功能连通性受到显著抑制 。然而，与上述研究结果相反的是，Ma等 报道了对灵长类大脑表面动眼神经回路（从额叶到顶叶皮质的一个定义明确且结构相连的区域）的特定神经生理关系的研究，该研究表明丙泊酚增加了动眼神经回路神经活动的功能耦联，证明额顶网络中紧密相连的大脑区域并没有在麻醉中表现出预期的功能连通性降低。总之，麻醉药物并不是均匀地降低额叶和顶叶之间的功能连接，局部神经元网络在麻醉期间仍保持完整，但在时间和空间上皮质网络的功能连接是孤立的。这提示我们单一的功能连接模式不足以解释复杂的麻醉机制和大脑皮质动力学，也促使人们应当在基于网络功能研究的基础上进一步考虑环路特异性以更好地理解和监测全身麻醉。

除了上述静止状态意识网络和额顶皮质环路的研究外，皮质局部环路内的神经元联系在全身麻醉中的研究也有涉及。Hudetz等 采用皮质多电极记录研究发现，地氟醚麻醉产生意识消失时，皮质不同层面之间的神经元联系会被特异性影响，而这个局部环路的神经元连接变化很可能是引起更广泛区域之间失连接的原因。这种级联效应在清醒小鼠中也有类似研究，2020年的一项研究表明，利用光遗传技术同步激活小鼠不同皮质区域的神经元细胞群，发现大量神经元群重复激活后会造成局部和全脑皮质神经元兴奋性增强的现象，即一定数目皮质神经元的同步电活动可以广泛影响整个大脑皮质 。总的来说，这些结果表明皮质局部神经元的变化（失连接或同步激活）可能通过复杂的皮质‑皮质网络或者皮质‑丘脑‑皮质环路来引起全脑皮质神经元的活动变化。这可能为将来应用局部经颅磁刺激和经颅电刺激有效影响整个大脑功能进而改善意识障碍患者的意识水平提供潜在作用机制。

2.3　丘脑‑皮质‑皮质网络

如上所述，在麻醉过程中额顶神经网络的连通性“崩溃”，而这种连通性降低是由于麻醉药物对皮质网络的直接作用，还是由于丘脑‑皮质连通性的中断，目前尚不清楚。一些人认为麻醉药物可能通过抑制丘脑功能发挥作用，削弱其作为皮质“唤醒器”和“调节器”的作用。然而，也有学者提出，麻醉对丘脑的影响很大程度上可能是间接的，意识消失本身伴随着从额叶到顶叶皮质连通性的减少，而丘脑‑皮质连接保持不变 。总之，对于丘脑与皮质的争论在有关麻醉作用机制相关文献中一直存在，但是新近几项研究都表明丘脑‑皮质环路与皮质‑皮质网络可能在麻醉引起的意识消失过程中共同发挥着关键作用，并且皮质深层神经元可能在其中起到沟通丘脑‑皮质与皮质‑皮质网络的“桥梁”作用。

早期的研究表明，大脑皮质间的信息传递可能有赖于CMT、腹后外侧核、背内侧核等区域向皮质的非特异性投射 。早在20年前就有很多研究发现，CL通过选择性调控皮质纵向不同层面之间以及不同皮质区域之间的相互作用，在前脑觉醒及控制皮质‑皮质之间的信息交流方面发挥重要作用 。最近的一项研究证实了CL‑皮质投射是如何特异性调控不同皮质层面来影响麻醉意识的，Redinbaugh等 利用线性多电极阵列同时记录觉醒、睡眠以及麻醉状态下猕猴的右侧额叶视区、侧顶叶区以及CL的神经元放电和局部场电位，并进一步将皮质神经元分为表层、中间层及深层，发现意识水平与CL及深层皮质神经元的活动有关。该研究表明全身麻醉期间CL通过调节皮质神经元的特异性活动促进觉醒。

皮质深层神经元（主要为第5层锥体神经元）近远端失耦联可能是麻醉的共同靶点。皮质第5层锥体神经元的顶端树突伸至皮质表层，其终末端可接受负反馈信号，胞体端可接受前反馈信号 。Suzuki和Larkum 研究发现，清醒状态下，第5层锥体神经元的远端树突与胞体之间存在高度耦联，麻醉状态不改变顶端树突对反馈信号的反应，而是阻断树突与胞体间的耦联。该研究强调了皮质第5层锥体神经元胞体与树突的解耦联是麻醉药物扰乱丘脑‑皮质及皮质‑皮质之间反馈环路从而产生意识消失的细胞机制。第5层椎体神经元因其特殊的结构特点将“丘脑‑皮质环路被打断”以及“皮质‑皮质网络被打断”这两种看似相互矛盾的机制联系了起来，形成了以皮质深层神经元为核心的丘脑‑皮质‑皮质网络理论，这对全身麻醉药物机制的理解提供了新的方向。 

3 结语与展望

研究麻醉药物作用机制也是研究意识本身的一个重要手段，这使得麻醉机制的研究具有普遍意义。近年来光遗传、神经成像等技术的不断更迭必然会推动麻醉学领域对于全身麻醉机制探索的步伐。目前，我们对全身麻醉作用机制的理解正在迅速地从受体药理学研究扩展到神经环路的探索中。本文系统地综述了丘脑‑皮质环路以及皮质‑皮质网络在全身麻醉中的作用机制，强调了丘脑‑皮质‑皮质网络在全身麻醉中的作用，丘脑可能通过其非特异性投射系统影响皮质深层锥体神经元进而改变大脑皮质间的信息传递。丘脑及皮质神经元网络在全身麻醉和意识维持方面都起到了至关重要的作用，深入探究丘脑‑皮质‑皮质网络机制将为解决全身麻醉和意识问题以及通过靶向深部脑刺激治疗意识障碍相关疾病提供新的思路和方向。

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