凤凰照常升起：从伊布替尼PHOENIX研究，到DLBCL基于基因的精确治疗

伊布替尼   弥漫大B细胞淋巴瘤  

众所周知，伊布替尼联合R-CHOP治疗non-GCB亚型弥漫大B细胞淋巴瘤的PHOENIX研究已经证实，这一X+R-CHOP方案治疗<60岁DLBCL患者EFS和OS优势显著，其实不止如此，研究中MCD和N1两个基因亚型患者伊布替尼联合R-CHOP治疗年轻患者的3年生存率高达100%，而R-CHOP组仅有50%左右。

这一结果让我们思考，不同亚型DLBCL是否在基因型、表型和致癌机制也有所差异？例如，ABC亚型DLBCL细胞均依赖于可以促进慢性BCR信号活化的通路，而这一通路可以被BTK抑制剂阻断。

我们知道，DLBCL的首个分子学分型是参考基因表达谱，将患者分为ABC、GCB和无法分类型，随后对共发生遗传改变的认知加深，发现了DLBCL更多的基因学亚型，因此其分类也有所改变。

当前DLBCL中至少有7个基因学亚型被发现，并且不同亚型的发病机制、表型特征、致癌生存途径和治疗缓解也均有差异。在这一新框架下，ABC亚型DLBCL继续划分为四个基因学亚型(MCD、 BN2、 N1和 A53)，GCB亚型DLBCL则分为EZBMYC+、 EZB-MYC–、 ST2和 BN2，而无法分类亚型则表现为BN2富化。

此外，PHOENIX研究中年龄的影响是次要终点而非主要终点，因此伊布替尼联合R-CHOP用于年轻患者的价值仍存有争议。

为了证实伊布替尼在年轻患者中获益的机制，来自美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)和强生公司的科学家对PHOENIX研究中患者基因亚型进行了探索，结果发现MCD和N1亚型患者可获益于伊布替尼联合R-CHOP方案，这一结果为联合方案提供了基因学的基本原理，因此支持伊布替尼+R-CHOP用于non-GCB亚型的年轻DLBCL患者。文章发表于近期的《cancer cell》杂志（IF=31.743）。

  PHOENIX研究中的基因亚型

PHOENIX研究中有773例(92.2%)存在福尔马林固定和石蜡包埋的DLBCL肿瘤样本，作者对样本进行了分析，其中44%（340例）属于≤60岁的患者。基因学亚型方面，MCD比例最高。

本研究提供了BTK抑制剂用于既往未经治疗的年轻non-GCB患者的精确治疗的基本框架，尤其是MCD和N1亚型患者给予伊布替尼联合R-CHOP可以改善生存。并且伊布替尼用于年轻的非MCD或N1患者（例如A53）也有获益但相对较小，因此伊布替尼扩展到non-GCB的其他患者也有作用。

  DLBCL基于基因的精确治疗

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一个表型和基因型高度异质性的疾病，目前主要是根据生发中心分为ABC亚型和GCB亚型，这一分类自从出现便背负了人们极大的期望，从而可以指导DLBCL的新治疗策略。此后出现了更多的分子学分类，从而为DLBCL的精确治疗铺平了道路。

上述研究发现，MCD亚型多在ABC亚型DLBCL中富集，而BN2和N2多与GCB亚型和无法分类型相关。

虽然R-CHOP方案仍是DLBCL的治疗基石，但仍有40%的患者无法治愈。基于不同DLBCL亚型的存在不同致癌驱动通路这一假设，学者设计了不同的X+R-CHOP方案，但基本都无法克服ABC亚型的不良预后。

虽然PHOENIX研究中患者相对不足，但仍可证实伊布替尼加入R-CHOP方案可使MCD和N1亚型患者受益。上海瑞金医院赵维莅教授牵头的一项2期研究的中期分析也发现，R-CHOP+X（X基于不同基因亚型进行选择）的CR率明显高于对照组（87% VS 66%），并最终转化为PFS获益（93% VS 73%），此外MCD和BN2亚型患者伊布替尼治疗有获益。

然而，即使DLBCL基于基因的精确治疗看来很有潜力，但患者可能存在肿瘤免疫调节方面的基因突变，从而带来无法预料的毒性，因此治疗前需要考虑患者的年龄和合并症，尤其是MCD亚型患者，MCD在老年患者中比例更高，并且会因为伊布替尼相关毒性导致老年患者无法改善预后。

当前DLBCL的治疗已经倾向于一线、定制化和个性化治疗，而完成这一目标需要规范化执行全新的诊断和/或分子学策略，这意味着需要诊断出当前分类系统无法分层的DLBCL亚组患者。

梅奥诊所Patrizia Mondello和 Stephen M. Ansell教授认为，分子学驱动的治疗策略可能是non-GCB DLBCL患者新的游戏规则改变者。

虽然PHOENIX研究中因为老年患者不耐受毒性，但也证实了年轻DLBCL患者给予伊布替尼+R-CHOP可以改善缓解和生存。因此，总结起来就是：The PHOENIX rises，凤凰照常升起。

参考文献：

1. Effect of ibrutinib with R-CHOP chemotherapy in genetic subtypes of DLBCL.Cancer Cell . 2021 Nov 3;S1535-6108(21)00557-2

2. PHOENIX rises: Genomic-based therapies for diffuse large B cell lymphoma.Cancer Cell . 2021 Oct 22;S1535-6108(21)00558-4

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