新药巡礼：治疗猫过敏原致敏，创新抗体鸡尾酒疗法正在路上

       家中拥有宠物陪伴已经成为广大家庭的“标准配置”，然而，猫狗的毛发、皮屑等同时也是潜在的过敏原，对家庭成员的身体健康造成威胁。面对猫过敏原导致的过敏及早期哮喘，再生元（Regeneron）开发了一款针对猫Fel d 1蛋白的单抗鸡尾酒疗法REGN1908-1909。本文将重点介绍该药的开发背景和临床表现。

No.1 猫皮屑过敏

猫过敏是最常见的过敏性疾病之一，据估计约有12%的美国6岁以上人群存在猫过敏。根据美国国立卫生研究院（NIH）于2014年刊发的流行病学研究显示，美国6岁以上人群对猫过敏原特异性IgE抗体阳性率较高，排在室内过敏原的第三名。

美国人群中血清IgE试验阳性率和过敏原特异性抗体浓度分布（6岁以上）

此外，青少年时期的人群对猫过敏的比例高于其他年龄阶段，且存在一定的性别差异。

       猫过敏主要是由于患者接触到由猫皮屑传播到环境中的Fel d 1蛋白（家猫过敏原1，Felisdomesticus allergen 1）所引起的。目前为止，在猫皮屑提取物中已经确定了6种过敏分子，但大多数患者（约80-95%）具有的是针对Fel d 1的IgE抗体。Fel d 1是一种功能未知的蛋白质，由猫的皮肤、唾液腺和泪腺产生，通过附着在衣服、地毯和家具上的空气颗粒传播到周围环境。

Feld 1蛋白结构

研究显示，Fel d 1蛋白与IgE结合后，可通过IgE的高亲和力受体FcεRI激活肥大细胞（mast cell）。

       猫皮屑过敏患者通常会迅速出现轻度至重度症状，包括鼻塞、眼睛发痒和流泪、胸闷和哮喘，严重影响患者的日常工作学习和生活质量。此外，猫过敏与哮喘之间存在显着关联，有超过50%的猫过敏患者同时患有哮喘。

       目前，猫引起的过敏性鼻炎通常使用抗组胺药和鼻内皮质类固醇治疗，效果一般。过敏原特异性免疫疗法则需要12-24个月才能实现临床益处，并且不适用于患有严重或不受控制的哮喘患者。因此，开发适用于有哮喘症状的猫过敏患者的药物具有较大的临床使用前景。

No.2 REGN1908-1909

REGN1908-1909是由Regeneron Pharmaceuticals开发抗体鸡尾酒疗法，包含两个靶向Feld 1的全人源单克隆IgG4抗体（按1:1比例混合），REGN1908和REGN1909与Feld 1的不同表位高亲和力、非竞争性结合。

REGN1908和REGN1909的结合位点

       该疗法通过特异性结合过敏患者体内的Fel d 1蛋白，从而防止其结合可引起过敏的内源性IgE抗体，并防止肥大细胞和嗜碱性粒细胞上过敏原特异性IgE:Fcε受体复合物的交联。

       REGN1908-1909是使用Regeneron的VelocImmune®技术发明的。该技术使用等效的人类基因组序列直接和精确地替换编码小鼠抗体重链和kappa轻链基因座可变区域中的基因组DNA，利用小鼠自身的表达调控机制表达人源化抗体，使抗体中全人源可变区域小鼠恒定区相连。避免了因引入人源恒定区造成的低效体液反应和不准确基因调控的风险。

       尽管 VelocImmune®小鼠产生的抗体具有小鼠恒定区，但Regeneron可通过高通量方法将所需的可变区连接到任何类型的人源恒定区，并随后引入哺乳动物生产线以创建全人源抗体。

目前，利用VelocImmune®技术，Regeneron已开发了包括dupilumab、alirocumab等在内的抗体产品，部分已获批上市产品信息如下：

No.3 临床表现

Ib期临床

       该项随机、双盲、安慰剂对照的1b期试验评估了受试者接受鼻过敏原刺激（nasal allergen challenge，NAC）后，REGN1908–1909对过敏反应的疗效。受试者需接受增加剂量的猫毛提取物刺激，每10分钟向每个鼻孔输送100μl，持续1小时，或直到出现TNSS（0-12) ≥ 7的情况（TNSS是鼻充血、瘙痒、流涕的综合评估方案）。试验预设终点为鼻症状视觉模拟量表（VAS）评分（0-100）和鼻吸气峰值流量（PNIF，L/min）。

       试验结果显示，共有36名受试者接受REGN1908-1909 治疗，37名受试者接受安慰剂。REGN1908和REGN1909的血清浓度在第8天达到峰值并稳定下降至第85天。鼻部症状改善峰值（VAS评分和PNIF）与药物浓度峰值（第8天）同时出现，并在第 29 天之前表现出显著性差异（P<0.05）。

第8天和第29天，REGN1908-1909治疗组受试者接受NAC刺激后VAS评分降低50%、75%和90%的比例显着高于安慰剂组（P < 0.05）。

       此外，在第8天时，接受NAC刺激后6小时，观察到2型细胞因子（包括IL-4、IL-5 和 IL-13）在REGN1908-1909 治疗组中相较于安慰剂组的显著抑制（P<0.05)。

II期临床

       2021年2月，Regeneron公布了一项随机、双盲、平行、单剂量的II期临床试验（NCT03838731）的阳性结果。该项试验共招募了56名患有轻度哮喘的猫过敏患者，分别接受600毫克单剂量的REGN1908-1909或安慰剂皮下给药。试验主要终点为接受猫过敏原刺激后引发的早期哮喘反应（EAR）。

       试验结果显示，与安慰剂相比，REGN1908-1909显著延长了患者出现早期哮喘反应前的中位时间（>4 hours REGN1908-1909 vs. 51 minutes placebo, p=0.0083），达到了试验主要终点。

       此外，试验还达到了改善患者肺功能和猫过敏原耐受性的关键次要终点。REGN1908-1909疗法为广大猫过敏患者带来了更好的临床治疗方案，而这一在人体内阻断过敏原的治疗思路同样十分新颖。对于其他过敏原，Regeneron正在探索桦树过敏等过敏症状的抗体疗法。

参考资料

1. Prevalence of allergic sensitization in the United States: results from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2005-2006. J Allergy Clin Immunol. 2014 Aug

2. The major cat allergen, Fel d 1, in diagnosis and therapy. Int Arch Allergy Immunol. 2010

3. Treating cat allergy with monoclonal IgG antibodies that bind allergen and prevent IgE engagement. Nat Commun. 2018 Apr

4. Passive Prophylactic Administration with a Single Dose of Anti-Fel d 1 Monoclonal Antibodies REGN1908-1909 in Cat Allergen-induced Allergic Rhinitis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Jul

5. Human Antibody Discovery VelocImmune - A novel platform

6. 公司公告