术后疼痛的新兴治疗策略

   术后疼痛通常需阿片类药物治疗，但存在呕吐、便秘、镇静、呼吸抑制和躯体依赖等不良反应的风险。术后疼痛管理不善可能导致恢复时间延迟、身体功能受损、病死率增加、慢性疼痛和医疗费用增加。2021年10月，Expert Rev Neurother刊发一篇专题综述，探讨了急性术后疼痛管理中新出现的治疗选择和策略，重点关注阿片类药物节俭、多模式镇痛，包括区域麻醉技术、非阿片类药物治疗、新型阿片类药物和非药物治疗等。麻海新知对该文的重点内容予以解读，以飨读者。

一、概述    外科患者急性术后疼痛在发生率高达80%，其中30%的患者在术后期间经历严重疼痛。术后疼痛控制会使患者感到痛苦，增加并发症的风险，影响术后恢复。因住院时间延长、计划外再住院、后期慢性疼痛综合征的管理以及死亡率的增加，术后疼痛控制不佳会显著增加医疗费用。      

术后疼痛一贯采用阿片类药物治疗。越来越多的证据表明，阿片类药物的开放使用会对术后结局产生负面影响，并可导致目前的阿片类药物滥用。这导致多个学科正在全力减少围手术期阿片类药物的使用。      

阿片类药物减用策略包括使用无阿片类药物麻醉、区域麻醉技术、多模式非阿片类镇痛药和非药物干预（如早期实施物理治疗和针灸）。无阿片麻醉可通过使用连续区域麻醉技术、非阿片类的超前镇痛药和辅助药物来实现。积极使用多模式镇痛亦有助于减少术后阿片类药物的需求。研究还表明，超前使用非阿片类镇痛药可能比作为补救治疗更为有效。   

二、区域麻醉

   1、竖脊肌阻滞

   竖脊肌阻滞是一种筋膜平面阻滞，超声引导下在竖脊肌和椎体横突之间注射局麻药。它最初由Forero等人在胸壁病变中使用，后来被用于乳腺、心脏、脊柱和上肢手术。在尸体研究中观察到注射剂扩散到椎旁间隙、神经孔和硬膜外间隙。关于这种阻滞方法的确切机制，目前仍存争议。      

根据已发表的试验结果，竖脊神经阻滞的推荐剂量为20mg 0.2%-0.375%布比卡因或等效的局麻药。这表明椎旁阻滞在乳腺和心脏手术中效果相当。Leong等对13项随机对照试验进行Meta分析，结果表明竖脊肌神经阻滞显著降低术后阿片类药物使用和术后疼痛评分，其疗效与椎旁阻滞相当。Koo等对接受竖脊肌神经阻滞行腹腔镜胆囊切除术的患者进行另一项Meta分析，发现该阻滞降低了术后阿片类药物需求量和疼痛评分，与TAP阻滞效果相当。虽然竖脊肌神经阻滞已显示出良好的镇痛效果，但与其他躯干阻滞的效果相比尚不明确。关于这项技术的优化，还需要进一步的研究。      

2、胸肌阻滞      

胸肌阻滞（PECs阻滞）最早由Blanco等在乳房手术中报道。这种技术通过超声引导在胸大肌和胸小肌之间以及胸小肌和前锯肌之间进行局部麻醉。其主要作用于胸神经及上肋间神经。目前，这种方法广泛应用于乳腺手术，镇痛效果良好。      

最近数项研究分析PECs阻滞在胸骨切开术和心脏手术中的效果。胸骨接受来自肋间神经的感觉神经支配，已经证明PECs II阻滞可针对T2-T6的肋间神经进行阻滞。Kumar等对接受冠状动脉旁路移植术的患者实施双侧PECs阻滞，并报告PECs II阻滞（每侧30ml 0.25%布比卡因）可显著降低术后阿片类药物需求量和术后18h内的疼痛评分、患者的呼吸做功。Gaweda等将竖脊肌阻滞与竖脊肌+PECs II阻滞进行比较，结果发现PECs II阻滞的实施与阿片类药物需求量和疼痛评分显著降低相关。使用PECs II阻滞的疗效仍有待进一步研究。Meißner等通过研究发现，将PECs阻滞与安慰剂试验进行比较时其疗效要低得多，这显然存在问题。      

3、前锯肌阻滞      

前锯肌阻滞是一种超声引导的区域麻醉技术，可将局麻药注射在前锯肌和背阔肌形成的潜在空间。目标阻滞神经为皮外侧肋间神经，并在T2-T9为同侧胸壁提供镇痛。   

在一项针对乳腺癌手术患者的随机对照试验中，前锯肌阻滞（25nl0.5%罗哌卡因）可有效减少阿片类药物消耗、术后恶心呕吐（PONV），缩短PACU时间。在术后吗啡用量、疼痛评分和改良根治术后PONV方面，与PECs II阻滞相当。      

前锯肌阻滞亦在胸外科手术中进行了研究。与胸腔镜手术中的局麻药浸润相比，该阻滞与术后0-8h舒芬太尼用量减少相关，术后2h、8h静息和咳嗽时疼痛评分降低相关。Wang等人证明，在接受电视胸腔镜手术的患者中，在术后疼痛评分和阿片类药物消耗量方面，前锯肌阻滞并不劣于胸椎旁阻滞。与其他躯干阻滞一样，关于该技术的应用尚需进一步研究。      

4、膝关节阻滞      

腘动脉和膝关节囊之间的膝关节浸润（IPACK）阻滞是一种用于提供膝后部镇痛保留运动功能的技术，其以发自胫神经的关节分支为阻滞靶点，而胫神经不同程度地发自于闭孔神经。这些分支位于腘动脉和膝关节囊之间的组织平面上，因此称为膝关节阻滞。2012年，该阻滞作为全膝关节置换术患者坐骨神经阻滞的替代方案首次出现，以保留腓骨运动功能，且不会掩盖术中出现的腓神经损伤。      

在对接受全膝关节置换术的患者进行的一项三盲、随机、对照试验中，在关节周围注射中运用膝关节浸润阻滞和收肌管阻滞（ACB）可减少阿片类药物的需求，并降低行走时的疼痛评分。在另一项试验中，在局部浸润中使用IPACK阻滞和连续ACB显著改善了术后恢复测试分数，并缩短了住院时间。然而，探索IPACK对ACB或连续收肌管导管的益处的其他研究表明，术后即刻的镇痛益处微乎其微。总的来说，目前文献指出IPACK可能在全膝关节置换术患者的区域麻醉中发挥作用。然而，这种新技术需要培训，并且容易出现与操作者相关的错误。至少一项尸体研究表明，IPACK注射液有可能扩散到腓总神经。总的来说，关于IPACK在全膝关节置换术患者区域麻醉中的作用，目前文献存在争议。      

5、神经束周围注射右美托咪定      

右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能激动剂，最初作为镇静剂开发。由于其对脑和脊髓α2受体的作用，其具有镇痛特性。当与局麻药一起注入神经周围间隙时，右美托咪定似乎可延长镇痛时间。Brummett等报道，右美托咪定的镇痛效果似乎是通过阻断超极化激活的阳离子电流来介导的。临床前研究表明，神经周围注射右美托咪定可减轻局部麻醉引起的神经毒性，但通过神经周围导管持续给药可能导致神经元损伤。      

一些临床试验和Meta分析报告显示，神经周围给予右美托咪定与阻滞起效更快、感觉阻滞持续时间更长和术后阿片类药物需求减少有关。Hamed等进行了一项临床试验，对锁骨上阻滞时在布比卡因中分别加入1mg/kg右美托咪定和1mg/kg芬太尼进行比较，结果发现与芬太尼相比，右美托咪定组的阻滞起效明显更快，镇痛持续时间更长。值得注意的是，右美托咪定神经周围给药也延长了运动阻滞的持续时间，这可能会给日间手术带来隐患。      

Anderson等和Mahofer等对健康志愿者进行试验，发现与全身右美托咪定给药相比，神经周围右美托咪定给药导致感觉阻滞的持续时间更长。另一方面，Abdallah等对接受肩部手术的患者进行了一项临床试验，发现神经周围和全身给予右美托咪定在感觉阻滞时间、术后阿片类药物需求和低血压发生率上效果相当。需要进一步研究评估神经周围注射与静脉注射右美托咪定的疗效。应该注意的是，神经周围注射右美托咪定增加了心动过缓和低血压的风险，这可能由于全身重吸收导致。右美托咪定作为阻滞辅助用药较全身用药的益处尚需更多研究。      

6、神经周围注射地塞米松      

地塞米松是一种合成糖皮质激素，对盐皮质激素受体的效价最小。在围手术期，全身给予地塞米松可减少术后疼痛、疲劳、恶心和呕吐。地塞米松亦被用作区域麻醉的辅助用药。人们认为，神经周围给予地塞米松可促进胞膜钾通道的表达，从而降低神经元的兴奋性。临床研究发现在局麻药中添加地塞米松可显著延长镇痛时间，并可延长运动阻滞时间。由于在相对碱性的地塞米松溶液环境中存在罗哌卡因结晶的风险，地塞米松应禁忌与罗哌卡因联合使用。在罗哌卡因诱导的神经毒性的体外研究中，Williams等报告，虽然单独向罗哌卡因中添加高剂量地塞米松（667µg/mL）不会产生严重的神经毒性，但将地塞米松（133µg/mL）与丁丙诺啡和可乐定联合使用可增强神经毒性。      Kirkham等开展的Meta分析发现，神经周围注射地塞米松可延长镇痛时间。随后的进一步Meta回归分析发现，当神经周围给药超过4mg地塞米松时即达封顶效应。两项Meta分析将神经周围给予地塞米松与全身给药进行了比较，发现神经周围给予地塞米松的镇痛持续时间显著延长。有趣的是，Zhang等比较了地塞米松和右美托米定在延长肋间阻滞持续时间方面的作用，发现地塞米松-右美托咪定混合物与镇痛持续时间显著延长和术后阿片类药物需求量降低相关。目前的证据表明，地塞米松是一种有效的区域麻醉辅助用药。术中全身应用地塞米松已常用于PONV预防。全身给药与神经周围给药的选择，以及通过这两种途径给药时的最大安全剂量将需进一步研究。      

7、神经周围注射丁丙诺啡      

丁丙诺啡是一种半合成阿片类药物，是μ受体的部分激动剂、κ受体的拮抗剂。它较吗啡明显更为强效，通常用于阿片类药物滥用患者，也被探索作为周围神经阻滞的辅助剂。当在快速全膝关节置换术患者中辅助股神经阻滞时，丁丙诺啡并未产生临床相关的益处，但的确减少阿片类药物的使用，且患者术后第1晚睡眠质量更佳。在前臂手术的锁骨上阻滞中，丁丙诺啡和地塞米松均可延长术后镇痛时间，两者无显著差异。然而，在单侧腹股沟疝修补术中，丁丙诺啡在延长TAP阻滞时间方面优于地塞米松（平均镇痛时间685min vs 590min）。最近的一项研究对神经束周围注射丁丙诺啡和右美托咪定进行比较，结果表明右美托咪定具有更长的术后镇痛时间和更有利的锁骨下阻滞特征（平均镇痛持续时间1280min vs 938min）。      

纳入随机对照试验的Meta分析表明，神经束内注射丁丙诺啡与局部麻醉药联合使用可将镇痛时间延长约8h。然而，神经束周围注射丁丙诺啡可能增加术后恶心呕吐的风险。恶心风险可能由药物的全身吸收引致。在纳入其中的4项研究中，神经周围注射丁丙诺啡的运动阻滞持续时间稍长（平均差异为12.6min）。虽然神经周围注射丁丙诺啡可能在门诊或浅表外科手术中较为有用，但就疗效和风险而言，区域麻醉剂的其他辅助用药可能更为适合。      

8、布比卡因脂质体和罗哌卡因脂质体前体      

局部麻醉药的主要局限性是单次注射后作用时间相对较短。利多卡因的半衰期为1.5至2h，而布比卡因和罗哌卡因的半衰期为2.5至3.5h。布比卡因脂质体是一种将布比卡因包裹在胆固醇和磷脂脂质体中的制剂。当在体内给药时，脂质体会随时间推移而分解，以获得持续释放。镇痛持续时间因剂量和技术而异，但最长可达72h。该配方已获得FDA和EMA的批准。      

在髋关节置换术患者的Meta分析中，与普通布比卡因相比，布比卡因脂质体浸润可显著降低疼痛评分，缩短住院时间。在接受膝关节置换术的患者中，布比卡因脂质体可减轻术后疼痛，减少阿片类药物需求。数项Meta分析亦报道，与传统区域麻醉技术相比，布比卡因脂质体浸润具有更好或相当的镇痛效果。      

关于在周围神经阻滞中使用布比卡因脂质体，与非脂质体布比卡因相比，目前学术界尚未能证明术后24至72h的疼痛严重程度显著降低。此外，由于其结构组成，布比卡因脂质体需要严格的温度控制，保质期相对较短。总的来说，布比卡因脂质体的使用可能仅限于手术部位浸润，而在周围神经阻滞中使用尚无明确益处。      

有趣的是，Ginosar等创新使用了由罗哌卡因、磷脂和油组成的疏水性混合物（罗哌卡因脂质体前体），其可在给药时转化为多层脂质体。在一项志愿者研究中，罗哌卡因脂质体前体给药可产生28h~36h的镇痛作用。罗哌卡因脂质体前体可以解决布比卡因脂质体固有的一些问题，如结构稳定性。但其目前尚未得到FDA或EMA的批准。   

三、非阿片类药物    

1、静脉注射利多卡因   利多卡因是一种酰胺类局麻药，可抑制电压门控钠通道。它被认为具有镇痛、抗痛觉过敏、抗炎和神经保护作用。利多卡因可作为围手术期持续输注的药物，通常为1.5-3 mg/kg/h，并已纳入ERAS方案中。在一项针对结直肠手术患者的研究中，多模式镇痛计划包括术中和术后48h内2.4mg/kg/h的利多卡因输注，结果发现患者住院时间缩短、阿片类药物使用减少、肠功能恢复早以及术后总体并发症减少。最近一项关于经尿道膀胱肿瘤电切术的研究表明，术后24h持续静脉注射利多卡因可显著减少阿片类药物需求，减少导管相关膀胱不适，提高患者满意度。在临床试验中，注射利多卡因在疼痛评分和阿片类药物消耗方面的最大益处体现在开腹和腹腔镜腹部外科患者中，在前列腺、乳腺、胸部、多节段脊柱和门诊手术中亦有一些益处。      

然而，一项Cochrane回顾比较了围手术期持续静脉注射利多卡因与不进行治疗（安慰剂）或胸段硬膜外镇痛的比较，探讨利多卡因是否对术后早期疼痛评分有积极影响，结果仍不确定。作者认为，利多卡因可能对24h后的疼痛评分无临床相关影响。术后早期持续静脉注射利多卡因似有一定的临床益处，但获益的持续时间有限。考虑到局麻药毒性的风险，利多卡因输注应在监测下使用。      

2、伤口输液导管      

通过将输液导管留在切口区域或伤口中，可以针对性地连续给予镇痛药。在结直肠手术的前瞻性队列研究中，每4h使用10ml 0.5%左旋布比卡因进行腹膜前导管镇痛是一种有效的镇痛方法。大约1/3患者需要补救性镇痛，其中大多数仅使用非甾体抗炎药。与对照组相比，手术伤口持续输注0.3%罗哌卡因（每小时2ml）的开腹行肝脏切除术患者的疼痛、恶心和呕吐明显减轻，住院时间缩短。在最近的Cochrane系统综述中，确定性程度高的证据发现，与生理盐水输注相比，开腹行结肠直肠切除术的患者术后持续伤口输注局麻药可减轻术后静息痛并缩短住院时间。他们还通过确定性程度中等的证据进一步指出，患者自控镇痛（PCA）类阿片消耗量减少，肠道首次运动时间可能会缩短。      

然而，伤口放置导管可能有较高的阻塞风险。Shimizu等进行了一项横断面研究，以评估开放式妇科手术后伤口导管阻塞情况。结果表明，使用3d后相当一部分（38%）导管完全被凝血、血浆和纤维蛋白堵塞。然而，Meta分析表明，尽管导管放置在富含皮下组织和结缔组织的结构中效果最好，但在各种胸腹、盆腔和四肢手术中观察到疼痛强度和阿片类药物消耗量普遍降低。伤口导管对切口疼痛的处理有效，但需监测并发症，如导管部位感染或堵塞。      

3、艾司洛尔      

艾司洛尔是一种超短效的具有心脏选择性β-肾上腺素能拮抗剂，其在术后多模式疼痛管理中的作用已有研究。艾司洛尔的镇痛机制类似于钠、钙和钾通道的调节，降低肾上腺素能活性，促进抑制性神经递质释放。      

在下肢手术中，应用艾司洛尔可使PACU及术后3h、6h疼痛评分降低。一项非劣效性研究对在腹腔镜胆囊切除术中输注艾司洛尔和利多卡因进行比较，发现术后24h内阿片类药物需求量或疼痛严重程度并无差异。      

有趣的是，一项随机交叉研究探讨了健康志愿者输注瑞芬太尼和艾司洛尔的镇痛效果。与瑞芬太尼不同，艾司洛尔在冷加压试验后不能减轻疼痛的严重程度。作者认为，艾司洛尔术后阿片类节俭的作用可能由于其他因素，如增加阿片类药物的疗效、改变阿片类药物的药代动力学或避免阿片类药物引起的痛觉过敏。      

Meta分析表明，围手术期艾司洛尔的使用减轻了苏醒期疼痛，减少手术期间和PACU中阿片类药物消耗量以及术后恶心和呕吐。无论其机制如何，艾司洛尔的阿片类药物节俭效果可减轻一些与阿片类药物相关的不良事件。然而，艾司洛尔的使用仅限于围手术期监护环境，镇痛持续时间亦有一定限制。普萘洛尔是另一种β-肾上腺素能拮抗剂，对术后疼痛有一定疗效，但数据有限。      

4、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂      

五羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素是参与情绪调节和伤害感受的单胺类神经递质。它们作用于大脑和脊髓下行抑制性疼痛通路。最近，度洛西汀（一种5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂[SNRI]）被研究用于围手术期镇痛和减轻术后疼痛。在一项关于女性改良乳房根治术的随机对照试验中，与安慰剂和30mg度洛西汀相比，术前2h分别给予60mg和90mg度洛西汀，可减少24h吗啡用量和疼痛强度。作者推荐60mg为最佳剂量，因90mg剂量不会产生额外镇痛效果，并增加镇静风险。此外，术前2h和术后24h给予60mg度洛西汀可改善腹式子宫切除术患者的整体恢复评分和阿片类药物总消耗量。      

一项Meta分析发现，除减少阿片类药物消耗外，使用度洛西汀还可减轻术后48h内疼痛，该效应虽有统计学差异但不具有临床意义。Koh等对慢性骨关节炎疼痛继发中枢致敏的全膝关节置换患者进行了一项试验。与安慰剂相比，30mg度洛西汀在术后2至12周内可改善疼痛，患者术后两周内恢复效果更佳。在某些患者中，度洛西汀在术后即刻使用可能更有效。虽然SNRI可能在多模式镇痛中发挥作用，但进一步研究将有助于阐明其确切的临床意义。如果长期使用，必须考虑5-羟色胺综合征的风险。      

5、右美沙芬      

右美沙芬是一种NMDA拮抗剂，作为咳嗽抑制剂在非处方药中使用。它产生类似于氯胺酮、笑气麻醉的解离作用，并已被证明能减轻围手术期疼痛。当作为多模式镇痛的一部分使用时，右美沙芬与其他辅助药物协同作用，进一步减少术后阿片类药物的需求。对接受根治性颈淋巴结清扫术的患者进行的临床试验表明，与未接受任何术前准备的患者相比，术前1h服用15mg/kg醋氨酚、2.5mg/kg普瑞巴林、7mg/kg萘普生和0.3mg/kg右美沙芬的患者，其吗啡总需求量减少45%，并且在0、2、4、6、12、24h的疼痛更少。试验组和对照组的不良事件发生率相当。      

在King等进行的Meta分析中，术前或术后每隔8至24h服用4剂右美沙芬（总剂量30-600mg），可降低疼痛严重程度和术后阿片类药物的消耗，总体不良事件情况与安慰剂相当。虽然最佳方案尚未确定，右美沙芬可能是一种有前景的围手术期镇痛辅助药物。   

四、阿片类药物治疗

   1、奥利西啶

   奥利西啶是一种合成的阿片受体激动剂，FDA于2020年8月批准用于静脉给药。奥利西啶被认为是μ阿片受体的“偏向配体”，在激活G蛋白途径的效力大约是吗啡的六倍，而在β-arrestin途径方面的效力只有吗啡的1/6。G蛋白途径被认为负责阿片类药物的治疗作用，而β-arrestin途径下调G蛋白活性，并可能与不良事件的发生有关。      Viscusi等进行了2期剂量探索试验，并报告每3h服用1mg奥利西啶的镇痛效果与每4h静脉注射4mg吗啡相当。随后，APOLLO1号和2号试验研究了在患者自控镇痛装置中使用奥利西啶和吗啡的疗效，发现1mg吗啡PCA方案与0.35至0.5mg奥利西啶PCA方案相当。      

两项APOLLO研究和其他研究均报道，与吗啡相比，等剂量的奥利西啶与术后恶心呕吐风险显著降低相关；需要的治疗量在4到25之间。这使其在极不希望出现PONV手术类型中可能有用，如神经外科和门诊手术。      

早期研究表明，与吗啡相比，奥利西啶发生呼吸抑制的风险更低，但在APOLLO-1号和2号试验中未发现差异。Ayad等随后对这两项试验进行了重新分析，发现奥利西啶与呼吸抑制风险显著降低相关。APOLLO试验用来判定呼吸抑制为不良事件的强度可能不够，尚需更多研究以确认初步结果。此外，与传统的术后阿片类药物相比，尚无长期数据支持奥列西丁具有较低的成瘾性。此外，与其他阿片类药物类似，同时使用奥列西丁和5-羟色胺能药物可能使患者面临5-羟色胺综合征的风险。      

2、他潘多尔      

他潘多尔是一种作用于中枢µ受体的阿片类镇痛药，还具有去甲肾上腺素再摄取抑制剂的双重作用；其血清峰值浓度出现在口服吸收后不到2h内，半衰期约为4h。与曲马多不同，他潘多尔的5-羟色胺再摄取抑制作用不明显，与去甲肾上腺素再摄取抑制相比，他潘多尔的阿片类镇痛作用更少。此外，他潘多尔无活性代谢物，也不需要肝脏代谢来产生治疗效果。这对具有CYP2D6多态性的患者有益。他潘多尔被FDA批准用于治疗急性、中度至重度疼痛。      

在择期关节镜肩部手术后术后疼痛的III期试验中，他潘多尔50至100mg的镇痛效果与羟考酮5至10mg的镇痛效果相当。在髋关节置换术中，与使用羟考酮和酮洛芬治疗的患者相比，使用他潘多尔和酮洛芬治疗的患者在静息和运动时疼痛更少。这些患者的恶心、呕吐、瘙痒和便秘也较少。最后，术前服用他潘多尔的腹腔镜胆囊切除术患者术后急性疼痛和围手术期镇痛需求减少，不增加Ramsay镇静评分。虽然其他研究正在进行中，但目前文献表明他潘多尔可能有效，与传统阿片类药物相比不良事件较少。      3、美沙酮      

美沙酮是一种合成阿片受体激动剂，同时也是NMDA受体拮抗剂。它有口服和静脉注射两种制剂，在体内与血浆蛋白广泛结合，半衰期相对较长，为15至55h。美沙酮最初用于治疗阿片类药物依赖，在治疗慢性和神经病理性疼痛方面也显示出临床疗效。人们认为，美沙酮对NMDA受体的作用可能会降低阿片类药物引起痛觉过敏的风险。      最近的研究也探讨了美沙酮在术后疼痛管理中的疗效。术中单剂量美沙酮在大约8min后达到效应部位峰值浓度，并可在术后提供持久镇痛。与短效阿片类药物的间隔给药相比，美沙酮可通过稳定的效应部位浓度提供更可靠的镇痛作用。如果在患者仍处于麻醉状态时达到峰值效果，阿片类药物诱发术后呼吸风险应较低。Pontes等最近的一项临床试验指出，腹腔镜胃成形术中静脉注射0.1 mg/kg美沙酮可显著降低术后疼痛和PONV，同时提高恢复质量。Kendall等发表了纳入7项临床试验的Meta分析，报告术中美沙酮并未导致阿片类药物需求或PONV风险的显著变化，但美沙酮可导致PACU和术后24h疼痛评分显著降低。目前的临床证据表明，美沙酮作为围手术期镇痛药的治疗效果可能有限，其药代动力学变异较大，可能不适合临床使用。       

4、地纳布啡      

地纳布啡癸二酸脂是一种中效的半合成阿片类纳布啡的二酯结构。它溶解在一种简单的油基注射制剂中，并显示可提供纳布啡长达6d的缓释，平均半衰期为83.2h。理论上，单次肌肉注射剂量可以缓解7到10d的疼痛。在一项针对痔疮切除术患者的随机对照试验中，在手术前1d给予150mg地纳布啡可在术后48h和7d内显著降低疼痛强度。在接受剖腹手术的患者中，与芬太尼PCA相比，单剂量地纳布啡可显著降低术后4、24、32、72、120和144h疼痛强度。在腹腔镜胆囊切除术患者中，术前地纳布啡可提供足够镇痛，而无需在手术期间改变麻醉剂的使用。总之，单次肌肉注射地纳布啡可减少术后阿片类镇痛药的使用。虽然单次注射地纳布啡可进一步减少术后阿片类药物使用，但尚不清楚它是否能减少阿片类药物的总量或阿片类药物相关不良事件的风险。    

五、非药物治疗

   非药物治疗可改善术后疼痛，同时避免药物副作用。一些简单的疗法，如热敷或冷敷、冥想、分散注意力（看电视、音乐治疗）、体育活动（散步、深呼吸），针灸或经皮神经电刺激（TENS）可提供额外的镇痛作用。

   在Komann等进行的一项横断面研究中，使用非药物疗法的患者疼痛缓解明显更好，在全膝关节置换术后患者中获益最大。然而，镇痛药需求量无显著差异。在妇科手术中，6h冷冻治疗显示术后6h和12h的VSA评分较低，但吗啡需求量和住院时间并无差异。对接受剖宫产手术的妇女，术中冥想和音乐治疗可减少术后疼痛和焦虑，同时有助于改善心理健康和促进术后恢复。放松疗法的系统性综述（如下颌放松、本森放松法、渐进性肌肉放松和系统性放松）表明，接受腹部手术疼痛缓解程度更大。      此外，对针灸和相关技术进行的Meta分析表明，针灸与较低的疼痛评分相关。所纳入的其中一项研究发现，经皮穴位电刺激可减少阿片类药物的使用。此外，Fleckenstein等发现，放置在穴位上的石膏针可显著缩短接受妇科腹腔镜手术患者的平均出院时间。石膏针在手术前12-24h插入，术后保留72-96h。患者被要求按需频繁按压针头，特别是在焦虑、疼痛、恶心或呕吐时。      在一项涉及髋关节手术中TENS治疗的试验中，接受积极TENS治疗的患者在第2~5d疼痛减轻程度更大，第5d步行距离增加。这些结果表明，非药理学模式可用于提供额外镇痛。这些技术可广泛应用于围手术期，风险相对较小，禁忌证较少（如患者拒绝合作）。    

六、新型镇痛药

   1、TRPV1受体激动剂和拮抗剂

   瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1（TRPV1）是一种非选择性阳离子通道，表达于初级传入小神经元的外周和中央末端。TRP-V1受体参与多模式伤害性信号传导，并可被热、酸性pH、脂质代谢产物和辣椒素激活。TRPV1的持续激活，例如在暴露于辣椒素期间，将导致中枢脱敏，甚至神经纤维退行性变。

   FDA和EMA批准8%辣椒素真皮贴片用于减轻周围神经病理性疼痛，其对长期手术疼痛亦可能有部分作用。在一项随机对照试验中，在伤口闭合前接受15mg辣椒素滴注的全膝关节成形术患者在72h内对阿片类药物的需求较低，在第14d的活动范围更大。此外，在开放式腹股沟疝修补术后，术中单次伤口注入1000µg纯化辣椒素可在术后3d~4d内显著减轻疼痛。

   由于对辣椒素类似物的潜在并发症（如疼痛、神经源性炎症和细胞毒性）的关注，TRPV1受体拮抗剂在疼痛管理中的应用也得到了研究。Uchytilova等的一项动物研究报告，应用TRPV1受体拮抗剂SB366791可减少术后疼痛行为。值得注意的是，薄荷醇也是一种TRPV1拮抗剂以及TRP-美拉他汀8（TRP-M8）激动剂。在交叉韧带重建后，局部应用薄荷醇和热冷却似可减少镇痛需求。

   2、芋螺毒素

   芋螺毒素是在海洋捕食性动物芋螺科（“锥形蜗牛”）指甲中发现的肽。奇考诺肽是一种合成ω-芋螺毒素肽，经FDA和EMA批准用于鞘内泵管给药。它选择性结合在脊髓背角椎板中发现的N型电压门控钙通道，阻断神经传递和痛觉调节。与鞘内注射吗啡相比，奇考诺肽与痛觉过敏、性腺功能减退和戒断无关。副作用包括头晕、恶心、呕吐、眼球震颤、意识混乱、尿潴留和嗜睡。对三项齐考诺肽单药治疗的随机对照试验的分析表明，齐考诺肽有助于减轻慢性神经病理性疼痛。由于其成本高，治疗窗口窄，副作用广泛，齐考诺肽可能对术后出现严重慢性疼痛的患者最为有用。

   3、κ阿片受体激动剂

   虽然临床上使用的大多数阿片类药物主要是µ阿片受体激动剂，但研发兴趣点已转向外周阿片受体激动剂，如κ阿片受体激动剂（KORA）。KORAs可以缓解疼痛，但不会产生显著的中枢神经系统副作用，如镇静、呼吸抑制和恶心或呕吐。作为另一个好处，κ阿片类镇痛剂已被证明可抑制瘙痒。德非来福林（CR845）是一种高度选择性的κ阿片受体激动剂，目前正在开发用作术后疼痛治疗的静脉注射剂。II期试验表明，与安慰剂相比，拇囊炎切除术患者的疼痛减轻程度更大，恶心和呕吐的发生率更低。另一项II期试验显示，腹腔镜辅助子宫切除术患者疼痛减轻，静脉吗啡PCA需求减少。KORAs的进一步发展可能会开发出一种可用于术后治疗的药物。

七、新的给药方法    

1、芬太尼离子导入透皮系统  

   芬太尼离子导入透皮系统（ITS）是用于术后疼痛的IV-PCA方案的替代品。与传统方法相比，它具有几项优势，包括无创给药（经皮），是一种不影响患者活动度的便携式系统，可以预编程给药（消除编程风险）。Viscusi等在两项分析中证明，芬太尼ITS在高BMI患者（>40kg/m2）和较高龄患者中均较安全(≥ 65岁）。芬太尼ITS还不受X射线和CT影响，无需在成像过程中移除设备。

   在3期试验中，芬太尼ITS在腹部、骨科和胸部大手术后的术后镇痛方面优于安慰剂。Saffer等进行了一项Meta分析，发现妇科手术患者使用芬太尼ITS更可能将其疼痛控制评定为“优秀”。在一项涉及骨科手术后患者的多中心随机对照试验中也发现了类似结果。然而，也有研究表明患者术后芬太尼ITS和吗啡PCA的疼痛评分并无差异。

   2、舒芬太尼纳米片剂

   舒芬太尼舌下片剂系统（SSTS）是另一种新的PCA方法，它通过预编程提供无创（舌下）给药。SSTS被编程并通过拇指识别向患者提供15µg舒芬太尼纳米片剂，其直径3 mm，厚度0.75 mm。在临床中使用的阿片类药物中，舒芬太尼具有最高的治疗指数，使其成为构建纳米片剂的理想药物。舒芬太尼很少有活性代谢物，这在考虑不良反应时为一具吸引力的特征。Katz等的系统文献回顾表明，与传统的吗啡PCA和芬太尼ITS相比，SSTS在疼痛缓解和不良事件发生方面具有优势。在对纳入2311例患者涉及SSTS的16项研究的回顾中，患者满意度在70%，参与者报告的术后24h内VSA评分≤4。与芬太尼ITS类似，舒芬太尼纳米片剂不需要通过静脉给药装置给药，利于患者早日下床。

   3、纳米晶体技术

   虽然一些药物具有可溶性，但有些药物可溶性较差，难以吸收或达到治疗效果。据估计，制药行业开发的新化学药剂中有40%以上为不溶性药物。通过将化合物转换到纳米水平，可以克服这一障碍。纳米晶体技术可用于改变传统镇痛药的药代动力学。许多镇痛药都有可能从这种转化中获益。

   例如，合成右旋布洛芬纳米晶体的研究人员发现，与标准右旋布洛芬（40mg/kg）和双氯芬酸钠（20mg/kg）两种对照组相比，纳米晶体只需要更低的剂量（5mg/kg）即可以产生镇痛作用。右旋布洛芬本身是布洛芬的S（+）异构体，其镇痛作用与布洛芬相当，但产生不良胃肠反应的可能性更低。同样，右旋酮洛芬发生的注射部位不良反应比酮洛芬少。其他药物如美洛昔康的纳米晶制剂也在研究中。    

八、专家意见

   迄今为止，疼痛仍是手术后最常见的不良事件。术后疼痛令患者和医护人员颇为苦恼。疼痛延迟患者出院，引起其他并发症，并导致慢性疼痛的发展。另一方面，人们越来越认识到，术后随意使用阿片类药物与更多的不良事件相关，并可能导致目前的阿片类药物滥用。有效的疼痛治疗目标是制定策略，提供有效的镇痛选择，同时尽量减少副作用和滥用可能性。为此，开发和实施有效的区域麻醉技术和多模式镇痛对减少术后疼痛和阿片类药物需求非常重要。此外，标准化多模式镇痛方案的广泛实施也为术后阿片类药物使用最少化铺平了道路。

   使用非阿片类药物技术实现充分镇痛仍有一定问题。区域技术并不总能提供完善的覆盖范围。还应注意的是，区域麻醉技术需要熟练的医师，并非所有机构都有足够的基础设施或资源为患者提供这些选择。此外，非阿片类镇痛药亦有其自身的风险。      

尽管取得了进展，但在大多数外科手术和患者群体中，有效的非阿片类药物镇痛远未实现。尽管有多模式镇痛和辅助药物治疗的选择，阿片类药物仍是首选的补救性镇痛药。展望未来，我们相信术后镇痛领域将会持续取得进展。我们相信，制定具体的指导方针可以更好地坚持多模式术后镇痛。识别术后长期疼痛的高危患者，以及为术后疼痛患者提供过渡性疼痛中心的治疗，将有助于遏制阿片类药物的滥用。最大的挑战在于实施，特别是考虑到所需的基础设施和从业人员（如急性/区域疼痛服务、慢性疼痛服务和其他医疗专业人员，如心理学家和理疗师）。然而，阿片类药物节俭性镇痛的益处显而易见，采用基于价值的薪酬体系将为多模式术后镇痛的扩展提供动力。      

现在有越来越多的保留运动功能的区域性技术，这将有利于门诊手术的开展。使用阻滞辅助药物亦可有效延长局部镇痛的持续时间。新型镇痛药物、使用替代药物疗法，甚至非药物疗法可进一步减少术后疼痛。新兴疗法的例子包括奥利西啶和他潘多尔，这两种药物在III期试验中均显示出益处，且已被FDA批准使用。新型阿片受体激动剂可能会消除非阿片镇痛的需求，这取决于治疗的益处与风险比、成瘾概率和耐受倾向。我们热切期待这一领域的进一步研究。   

编译：刘佳昊  审校：卞金俊     原始文献：   Gupta AK, Mena S, Jin Z, Gan TJ, Bergese S. Postoperative pain: a reviewof emerging therapeutic options. Expert Rev Neurother.2021;21(10):1085-1100. doi:10.1080/14737175.2021.1974840     

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